肝星状细胞来源的IL-33在日本血吸虫病肝纤维化中的作用及机制

Hepatic fibrosis is the primary cause of morbidity and mortality related to schistosomiasis. Th2 cytokine IL-13 is the main effector cytokine, and hepatic stellate cell (HSC) is the main effector cells in this disease. IL-33 is a newly identified inducer of Th2 immune response, and nuclear IL-33 can serve as a transcriptional repressor in vitro, however, there is no report on IL-33 as a transcriptional repressor in vivo. In this study, we have found that HSC is the main source of IL-33 in the infected liver, and nuclear IL-33 can regulate the activation of HSC in vitro. Next, we will construct HSC-specific IL-33 knockout mice to elucidate the role of HSC-derived IL-33 in schistosome-induced type 2 pathology, and construct HSC-specific Cas9-expressing mice, combined with viral vectors to introduce gRNA into HSCs, to elucidate the role and mechanism of nuclear IL-33 in the activation of HSC after infection. This study will clarify the role and mechanism of HSC-derived IL-33 in schistosome-induced hepatic fibrosis, and provide new strategies and targets for the prevention and treatment of schistosomiasis.

肝纤维化是血吸虫病患者致病、致死的主要原因，Th2型细胞因子IL-13是其主要的效应因子，而肝星状细胞（Hepatic stellate cell, HSC）是其主要的效应细胞。IL-33是新近发现的一种Th2型免疫反应诱导因子，同时核内IL-33在体外被证实可发挥转录因子作用，但在体内IL-33作为转录因子的研究尚无报道。本课题拟在前期发现HSC是日本血吸虫感染后肝脏中IL-33的主要来源、核内IL-33在体外对HSC激活具有调控作用的基础上，通过构建HSC特异性IL-33敲除小鼠以阐明HSC来源的IL-33在血吸虫所致2型病理中的作用及机制；并通过构建HSC特异性Cas9表达小鼠，结合病毒载体向HSC中导入gRNA，以阐明核内IL-33在感染后对HSC激活的调控作用及机制。本课题将明确HSC来源的IL-33在日本血吸虫病肝纤维化中的作用及其机制，并为防治血吸虫病提供新的思路和靶点。

血吸虫病仍是一种严重威胁人类生命健康的重大寄生虫病。血吸虫虫卵引起肝纤维化是血吸虫病患者致病、致死的主要原因，目前其发病机制仍不是很明确，也缺乏有效的治疗药物。Th2型细胞因子IL-13是血吸虫病肝纤维化的主要效应因子，而肝星状细胞（Hepatic stellate cell, HSC）是其主要的效应细胞。IL-33是新近发现的一种Th2型免疫反应诱导因子，同时核内IL-33在体外被证实可发挥转录抑制因子作用，但在体内IL-33作为转录抑制因子的研究尚不明确。本课题发现HSC是血吸虫感染肝脏中IL-33的主要来源，同时感染肝脏中2型天然淋巴细胞（innate lymphoid cell type 2, ILC2）数量和表达IL-13明显增多；在HSC中特异性敲除IL-13后，HSC和ILC2的激活以及肝纤维化的程度均显著减轻；HSC核内IL-33可以通过某种途径分泌出来并促进肝脏内ILC2的激活和肝纤维化的发生，核内IL-33也可与SMAD通路抑制因子SMAD6基因调控序列结合并抑制SMAD6的表达从而促进SMAD通路和肝纤维化的发生。该研究表明HSC来源的IL-33在血吸虫病肝纤维化中发挥重要的调控作用，并可作为治疗肝纤维化的潜在靶点。