基于抑制细胞凋亡有机小分子的修饰和构效关系

除经典的细胞程序性凋亡及非程序性坏死外，最近还发现一种特殊的细胞死亡过程，即necroptosis。这些细胞死亡过程与哺乳动物的某些重要疾病如中风、心肌梗塞甚至老年痴呆症有关，实验已经说明某些小分子，如Nec-1、Nec-5、Nec-7、Nec-8、Nec-9及Nec-12对这些细胞死亡过程有一定的抑制作用。研究这类小分子探针的信号传递过程无疑对研制控制这类疾病有关，故有望发展成为创制新药的新途径、新方法。此外还通过链接化学或biotin化手段来研究这类小分子对细胞的作用靶点并有助于了解细胞信号传递的影响。

细胞死亡传统上分为的细胞程序性凋亡及非程序性坏死外，最近还发现一种特殊的细胞死亡过程，即necroptosis， 即具有细胞坏死的形态学特征，又确定为细胞的自身程序性的调控特征。细胞程序性坏死（necroptosis）已经被证明与哺乳动物的某些重要疾病如中风、心肌梗塞甚至老年痴呆症有关，实验已经说明某些小分子，如 Nec-1、Nec-5、Nec-7、Nec-8、Nec-9 及 Nec-12 以及后期发现的Nec-21对这一细胞死亡过程有很好的抑制作用，而且发现小分子E6对这一过程有相当好的诱导作用，我们针对这一特性，做了相应深入的构效关系研究。对于Nec系列的抑制剂，我们针对效果突出的Nec-12和Nec-21作了详细的结构-效果关系研究，并对Nec-12这类小分子转化为生物探针，尝试通过链接化学或 biotin、Rhodamine等具有特性的化学手段来尝试研究这类小分子对细胞的作用靶点，有助于了解细胞程序性坏死过程中细胞信号传递的影响，无疑对研制控制这类疾病有重要的意义，故有望发展成为创制新药的新途径、新方法。细胞自吞噬（Autophagy）也是最近发现的一种细胞自我调控的细胞死亡途径，是广泛存在于真核细胞中的生命现象，贯穿于正常细胞生长发育和生理病理过程。自吞噬能清除细胞内有害蛋白和受损的细胞器，抵抗微生物胞内感染，对于维持蛋白质代谢平衡及细胞内环境稳定起重要作用，对防止如神经退行性病变、肿瘤、心肌 病、病原微生物侵入感染等疾病以及对防止老化、延长寿命有积极作用。因此对细胞自吞噬作用和自吞噬型细胞死亡的研究不仅具有理论意义，而且具有非常重要的潜在应用价值。我们以Fluspirilene、Penfluridol以及Pimozide三种二苯丁基哌啶类（DPBPs）化合物为先导，展开了相应的结构-活性关系研究，并取得了相应的成果。