含氮稠杂环及其衍生的碱基扩展核苷的合成、生物活性和荧光性能研究

Fused N-heterocycles and their nucleoside derivatives with expanded nucleobases have attracted extensive attention and showed good prospect in medicinal chemistry and chemical biology due to their diverse biological activities and distinctive fluorescent properties. However, further development in this area is being restricted by limited types and quantities of candidate compounds owing to the limitations of the existing methods for their preparation. In order to solve this problem, this project aims to explore and establish simple and efficient methods for the synthesis of fused N-heterocycles from inexpensive and readily available starting materials based on our newly found copper-catalyzed amination and the following one-pot multi-component cascade reactions it initiated. With the establishment of these methods, a structurally diverse and privileged structure oriented fused N-heterocycle library will be constructed. Then, nucleoside derivatives with expanded nucleobases will be synthesized through glycosylation of selected fused N-heterocycles. Next, the potential antiviral, anticancer, and antiparasitic activities of the compounds prepared in this project will be studied to find new lead compounds with significant biological activities. Meanwhile, their fluorescent properties will also be studied. For nucleoside derivatives with good fluorescent characteristics, further exploration of their applications as fluorescent probes for the discrimination of nucleobases will be implemented.

含氮稠杂环及其衍生的碱基扩展核苷因具有多样的生物活性和独特的荧光性能而在药物化学和化学生物学等领域受到广泛关注并展现出良好的应用前景。然而，现有合成方法的局限性使能够得到的含氮稠杂环和碱基扩展核苷的种类及数量受到限制，从而严重制约了相关研究工作的深入开展。为解决这一问题，本项目拟基于我们前期研究所发现的铜催化氨基化及其引发的一锅多组分串联反应，探索并建立从价廉、易得的原料出发合成含氮稠杂环的简便、高效新方法，然后利用这些方法并以优势结构为导向构建结构多样化的含氮稠杂环分子库。依托该分子库，经由糖基化反应合成相应的碱基扩展核苷衍生物。研究所合成化合物的抗病毒、抗肿瘤和抗寄生虫活性，以期发现具有显著生物活性的新先导化合物。与此同时，考察它们的荧光性能。对筛选出的具有良好荧光特征的核苷衍生物，进一步探讨其作为荧光探针在核苷碱基识别等方面的应用。

含氮稠杂环及其衍生的碱基扩展核苷因具有多样的生物活性和独特的荧光性能而在药物化学和化学生物学等领域受到广泛关注并展现出良好的应用前景。然而，现有合成方法的局限性使能够得到的含氮稠杂环和碱基扩展核苷的种类及数量受到限制，从而严重制约了相关研究工作的深入开展。为解决上述问题，本项目首先对我们前期研究所发现的铜催化氨基化及其引发的一锅多组分串联反应进行了深入研究。经过系统的条件优化和底物范围考察，建立了以易得的邻溴氰苄、1-溴-2-(2,2-二溴乙烯基)苯、邻溴芳醛、5-溴-1H-咪唑-4-甲醛、氰基乙酰胺、醛和氨水等为原料，经由简便的操作步骤合成3-氰基吲哚、吲哚并嘧啶、3-氰基-7-氮杂吲哚、喹啉并嘧啶酮、喹啉并嘧啶和咪唑并吡啶并嘧啶酮等含氮稠杂环类化合物的高效新方法。另一方面，基于过渡金属催化惰性碳氢键官能团化及其引发的串联反应，建立了以2-芳基吲哚、2-芳基吡啶、N-烷氧基丙烯酰胺、N-亚硝基苯胺、2-芳基-3-甲基吲哚、2-芳基吲唑、2-芳基异喹啉酮、烯基叠氮或2-芳基咪唑为底物，以重氮化合物、炔丙醇、亚砜叶立德或马来酰亚胺为偶联试剂合成苯并咔唑、萘并喹嗪酮、呋喃酮并吡啶酮、2-烯基吲哚、吲哚并异喹啉、菲啶、异吲哚并异喹啉酮、吲哚并喹啉、苯并氮杂卓等含氮稠杂环类化合物的新方法。利用上述方法，构建了结构多样化的含氮稠杂环分子库。依托该分子库，合成了一系列碱基扩展核苷衍生物。完成了部分所合成化合物的抗肿瘤和抗寄生虫活性筛选，发现了一些有价值的先导化合物。上述研究结果在一定程度上丰富和拓展了铜催化氨基化和过渡金属催化惰性碳氢键官能团化在含氮稠杂环合成中的应用，同时也为碱基扩展核苷的合成提供了新的思路。基于以上研究结果，目前已发表学术论文26篇，获授权发明专利12项。