核苷/非核苷HIV逆转录酶抑制剂杂化体的设计、合成和生物活性研究

目前使用的核苷和非核苷HIV逆转录酶抑制剂（NRTI和NNRTI）具有良好的抗HIV活性，但一些伴随的毒副作用和越来越严重的耐药性，大大影响了它们的使用效果。解决这些问题的途径之一是设计并合成NRTI/NNRTI双药或杂化体，通过两种抑制剂的共同作用和相互协作，达到提高活性、克服耐药性并延缓病毒变异发生的目的。本项目拟以AZT或d4T（NRTI）和2,3-二取代-1,3-噻唑啉-4-酮（NNRTI）为先导物，借助分子对接虚拟筛选和量子化学计算，设计并合成AZT（d4T）-噻唑啉酮杂化体。由于这些杂化体所具有的独特结构，有可能同时作为NRTI和NNRTI在HIV逆转录酶的不同部位通过不同的机理发挥作用，从而获得更好的抗HIV活性，并延缓病毒变异的发生。通过研究这些杂化体的生物活性，总结构效关系，以发现具有更好药物特性的新型先导化合物，为开发全新结构的抗HIV药物奠定基础。

HIV逆转录酶（RT）在HIV复制过程中起着十分重要的作用，以HIV RT为靶点设计HIV逆转录酶抑制剂，是抗HIV药物研发最富成效的领域之一。目前所开发出的HIV 逆转录酶抑制剂从结构上可分为核苷类抑制剂（NRTIs）和非核苷类抑制剂（NNRTIs）两种。这些逆转录酶抑制剂通常具有显著的疗效，但也往往带来一定的毒副作用且长期使用会产生耐药性。解决这些问题的途径之一是设计并合成NRTI-NNRTI双药或杂化体，力图通过两种不同抑制剂的共同作用和相互协作，达到提高活性、克服耐药性并延缓病毒变异发生的目的。基于以上背景，本项目以AZT、d4T及FLT等核苷类HIV 逆转录酶抑制剂和噻唑啉酮及噻唑啉等非核苷类HIV 逆转录酶抑制剂为先导物，设计了一系列NRTI-NNRTI杂化体，并借助分子对接模拟筛选和量子化学计算，从所设计的杂化体分子中筛选出了一批具有潜在抗HIV活性的目标化合物。在此基础上，经由5-甲酰基嘧啶核苷、胺及巯基乙酸的三组分缩合反应制备了一系列嘧啶核苷-噻唑啉酮杂化体；经由5-甲酰基嘧啶核苷与半胱胺或半胱氨酸酯的缩合反应合成了一系列嘧啶核苷-二氢噻唑啉杂化体；经由5-氰基嘧啶核苷与半胱胺或半胱氨酸酯的缩合反应制备了一系列嘧啶核苷-噻唑啉杂化体。在制备上述核苷/非核苷HIV逆转录酶抑制剂杂化体的过程中，我们研究并发现了5-甲酰基嘧啶核苷、5-氰基嘧啶核苷、3'-氟代嘧啶核苷及双环嘧啶核苷等核苷衍生物和噻唑啉酮、噻唑啉、苯并噻（噁）唑、吡唑、噁唑、吡喃酮等杂环及其与嘧啶核苷杂化体的合成新方法。另外，本项目实施过程中还研究探讨并尝试使用了一些新的合成方法及技术手段，如利用一锅多组分反应及多步串联反应以提高合成反应的效率、以离子液体或水取代挥发性有机溶剂作为反应介质以减少污染、以微波辐射取代传统的加热方式以缩短反应时间等。目前，已部分完成所合成的杂化体对HIV、VZV及CMV等病毒以及对利什曼原虫等致病菌的抑制活性测试，发现了一批具有良好药物特性的新型先导化合物，为开发全新结构的抗病毒及抗利什曼原虫药物奠定了基础。基于上述研究成果，已发表学术论文21篇，申请发明专利7项。