STIM1/Orai1介导的钙池操纵的钙内流（SOCE）调控侵袭伪足形成的机制研究

Ca2+ acts as a universal and versatile second messenger in the regulation of a myriad of biological processes, including cell proliferation, differentiation, gene transcription and signal transduction et al. In non-excitable cells, STIM1 and Orai1 mediated SOCE is the predominant Ca2+ entry mechanism, which is activated when intracellular stores, such as endoplasmic reticulum (ER), release their stored Ca2+. Invadopodia is specialized structure that promotes.migration and invasion in cancer cells. We have shown that SOCE affect invadopodia formation and function through regulation of Src activity and the subcellular localization of MT1-MMP, but the detailed mechanism remain largely unknown, Here we will elaborate how SOCE affect invadopodia formation through cell biology and biochemistry in this study, our result will offer molecular mechanism how SOCE promote metastasis and potential drug target for cancer therapy.

钙离子是细胞内调节细胞细胞增殖、分化、基因转录、信号转导等生命活动的重要第二信使。STIM1 和 Orai1介导的钙池操纵的钙内流(store-operated calcium entry, SOCE)是由非兴奋细胞（包括大多数癌症细胞）调节Ca2+稳态平衡的重要途径。侵袭伪足是细胞进行侵袭性迁移所特化的结构，在肿瘤细胞侵袭迁移过程中发挥重要作用。前期研究表明，SOCE通过影响Src的活性和MT1-MMP的亚细胞定位来调控侵袭伪足的形成和功能，但其中的分子机制仍然在很大程度上是未知的。本研究拟从细胞生物学、生物化学角度详细阐述STIM1 介导的钙离子流入调控侵袭伪足形成的分子机制。研究结果将有助于诠释STIM1和Orai1促进侵袭性转移的分子机制，提供了钙离子介导的肿瘤细胞侵袭转移一种新的机制。对侵袭转移机制的深入研究及提供潜在的新的癌症药物治疗靶标具有重要的指导意义。

钙信号是细胞内广泛存在的重要的二级信使。钙池操纵的钙内流（SOCE）是由细胞外刺激信号所调控的，也是非兴奋细胞（包括大多数癌细胞）最主要的钙流入方式。STIM1 和 Orai1 是 SOCE 通路中最重要的两个因子。本项目中，我们主要研究了STIM1调控侵袭伪足形成进而促进黑色素瘤细胞转移的机制，我们发现STIM1介导的钙离子流入是受到时空调控的，钙离子流入只在局部被激活，进而通过Calmodulin激活PYK2-Src轴来促进侵袭伪足的形成，进而促进肿瘤的转移。同时在本项目的支持下，我们开展了STIM1的调控研究，我们发现：（1）：STIM1在胰腺癌中受HIF1α的调控并促进胰腺癌的进展及转移；（2）：在黑色素瘤中，STIM1可能介导了BRAF抑制剂处理导致的肿瘤转移。我们的研究结果表明了STIM1介导的钙离子流入信号在肿瘤发展中发挥重要作用，为以后肿瘤的靶向治疗提供了理论基础与策略。