CXCR4信号通路介导肾脏足细胞损伤和蛋白尿的发生

Proteinuria is a principal pathologic feature of a large number of glomerular diseases. In the most majority of patients, proteinuria results from podocyte damage, leading to the dysfunction of glomerular filtration barrier. Oxidative stress has been shown to play an important role in mediating podocyte injury; however, the underlying mechanism remains elusive. Recent studies from the applicant laboratory indicate that oxidative stress caused podocyte injury by activating chemokine receptor CXCR4. This application proposes to further delineate the underlying mechanism. We hypothesize that oxidative stress-mediated CXCR4 activation will lead to β-catenin activation by a β-arrestin-1-dependent mechanism, which results in the loss of podocyte-specific proteins, podocyte dysfunction and proteinuria. To test this hypothesis, we will utilize podocyte-specific, conditional CXCR4 knockout mice, as well as β-arrestin-1 null mice, to test the effect of CXCR4 and β-arrestin-1 ablation on β-catenin activation, podocyte injury and proteinuria. We will also evaluate the therapeutic efficacy of targeted inhibition of the CXCR4/β-arrestin-1/β-catenin cascade by small molecule inhibitors. These studies promise to offer important insights into understanding the pathogenesis of proteinuric chronic kidney diseases, as well as in designing future therapeutic strategies for treatment.

蛋白尿是肾小球疾病的重要病理特征，其发生机理主要是由于肾小球足细胞的损伤，从而导致小球滤过屏障功能的丧失。氧化应激是引起足细胞损伤的一个重要途径，但其作用机制尚不清楚。申请人最近研究表明，氧化应激可能通过激活趋化因子受体CXCR4，进而导致足细胞损伤。本项目旨在进一步研究其分子机制。我们提出：氧化应激在激活CXCR4后，通过支架蛋白β-arrestin1，激活β-catenin，从而导致足细胞特异蛋白丢失、足细胞功能丧失和蛋白尿发生。为验证这一假说，我们将通过构建足细胞特异的、CXCR4条件性敲除小鼠等方法，分别研究CXCR4和β-arrestin1缺失对β-catenin激活、足细胞损伤和蛋白尿发生的影响。并利用小分子抑制剂，评估靶向抑制CXCR4/β-arrestin1/β-catenin通路防治足细胞损伤的有效性。这些研究对阐明蛋白尿的发生机制、制定有效的干预策略具有深远的意义。

蛋白尿是肾小球疾病的重要病理特征，其发生机制主要是由于肾小球足细胞的损伤，从而导致小球滤过屏障的功能丧失。氧化应激是引起足细胞损伤的一个重要途径，但其作用机制尚不清楚。本项目主要是通过构建足细胞特异的、CXCR4条件性敲除小鼠等方法，分别研究CXCR4和β-arrestin1缺失对β-catenin激活、足细胞损伤和蛋白尿发生的影响。其总体研究目标是：1、研究SDF-1/CXCR4诱导足细胞β-catenin；2、分析SDF-1α/CXCR4信号轴激活β-catenin对足细胞的影响；3、分析足细胞特异的条件性删除CXCR4对足细胞损伤和蛋白尿的影响，以及评价靶向抑制CXCR4的疗效。我们的主要研究结果是：1、发现CXCR4介导足细胞氧化应激损伤的新机制；2、发现miRNA-466o-3p介导β-catenin引起的足细胞损伤和蛋白尿发生；3、发现Wnt/β-catenin介导大鼠高血压引起的足细胞损伤和蛋白尿发生；4、发现miRNA-671-5p介导β-catenin引起的足细胞损伤和蛋白尿发生；5、发现Wnt/β-catenin介导2型心肾综合征中足细胞损伤和蛋白尿发生。这些研究结果以论文形式在本领域顶级杂志发表，目前共发表通讯作者论文12篇（其中9篇原创论文发表在都发表Sci. Adv，Kidney Int, Theranostics, Front. Pharmacol等期刊上)。这些研究对阐明蛋白尿的发生机制、制定干预策略具有深远的意义。