Wnt/β-catenin在肾脏纤维化中的作用和机制研究

肾纤维化是肾组织遭受损伤后发生疤痕化重塑的病理过程，是各种慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的共同途径。肾纤维化重塑的分子调控尚未完全阐明，目前亦无有效治疗手段。申请人在前期工作中系统研究了与肾纤维化发生发展有关的细胞和分子信号通路，发现调控器官发育的关键信号通路Wnt/β-catenin在肾组织损伤后被重新激活，阻断该通路能有效抑制肾纤维化的发生发展，提示该通路可能在肾纤维化重塑中起关键调控作用。本项目拟进一步证实上述假说。总体目标：1）从Wnt、β-catenin及其靶基因MMP-7三个层面系统阐明Wnt/β-catenin/ MMP-7信号轴在肾纤维化进程中的作用和机制；2）探讨利用小分子抑制剂靶向抑制β-catenin、干预肾纤维化的可行性和有效性。上述研究对揭示肾脏纤维化的生物学机制、制定有效干预策略具有重要理论意义和临床实用价值。

慢性肾脏病(CKD)严重威胁人类健康且带来巨额经济负担。肾间质纤维化是几乎所有类型CKD发展至终末期肾病过程中的共同病理机制，目前尚无有效治疗手段。本项目系统研究了发育信号Wnt/β-catenin通路在CKD发生发展中的作用。其总体研究目标是分别在Wnt、β-catenin及其靶基因MMP-7三个层面上全面阐明这一信号通路在CKD进展中的作用和机制，并利用小分子抑制剂来评估靶向抑制β-catenin防治肾脏纤维化的可行性和有效性。我们的主要研究结果是： 1、发现持续激活的Wnt1/β-catenin信号是导致急性肾损伤(AKI)后CKD发生发展的一个重要机制； 2、发现抗衰老蛋白Klotho是Wnt/β-catenin信号通路的天然拮抗剂，Klotho通过与Wnt配体结合，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路的活化； 3、发现小分子抑制剂ICG-001能靶向抑制β-catenin信号通路，从而干预CKD的进展，减轻肾脏纤维化； 4、提出肾脏纤维化过程中肾小管上皮细胞与间质成纤维细胞之间的“细胞对话”(EMC)的新假说； 5、发现“肾素-血管紧张素系统”(RAS)所有成员都是Wnt/β-catenin信号的下游靶基因； 6、发现肾小球足细胞特异的转录因子WT1与β-catenin相互竞争抑制，提出β-catenin与WT1的消长决定足细胞分化/去分化状态和蛋白尿发生； 7、发现MMP-7是Wnt/β-catenin的下游靶基因，尿液中的MMP-7水平可作为一种无创的反映肾纤维化的生物标志物。这些研究结果以论文形式在本领域顶级杂志发表，目前共发表通讯作者论文17篇（其中J Am Soc Nephrol 10篇；Kidney Int 2篇；Nat Rev Nephrol 2篇)，3篇论文获编辑部述评，2篇论文获Faculty of 1000 推荐。论文总影响因子132, 平均单篇影响因子 7.76。这些研究对阐明肾脏纤维化的生物学机制、制定有效的干预策略具有深远的理论意义和潜在的临床实用价值。