活性氧通过低氧诱导因子-1的化学修饰影响肿瘤细胞耐药性的机制

低氧诱导因子－1（HIF-1）等促生存、抗凋亡转录因子过度激活被认为是肿瘤耐药的重要机理，抑制HIF-1成为肿瘤治疗的热门靶点，但现有抑制物大多不是易于透过细胞膜的小分子。作为氧化还原敏感分子，HIF-1的化学修饰易于受活性氧影响。我们最近研究发现源自中药大黄的脂溶性小分子蒽醌物质能通过升高活性氧增强化疗药物引起的肿瘤细胞凋亡，其作用涉及HIF-1的抑制和它下游P-糖蛋白的下调。本项目拟研究活性氧对HIF-1主要亚基HIF-1alpha泛素化、SUMO化、氧化等化学修饰的影响，探讨活性氧由此调控HIF-1稳定性和转录活性的机制，提出"活性氧的HIF-1靶点"治疗新思路，探索大黄蒽醌物质干预肿瘤细胞氧化还原状态抑制HIF-1作用克服化疗耐药的理论基础和应用性。这方面的成果可能为肿瘤生死调控的理论研究作出新贡献，同时，为用天然药物作为化疗增敏剂逆转实体肿瘤耐药提供应用方案。