中草药中含呋喃环化合物“结构-代谢活化-肝毒性”相关性研究

The furan ring is prone to be actively metabolized in vivo, and therefore is recognized as a kind of alert structure that may cause hepatotoxicity. Some Chinese herbal medicines (CHMs) including Dioscorea bulbifera Tuber and Psoralea corylifolia Fruit, contain the furan-containing compounds (FCCs) and exhibit potent hepatotoxicity. Our primary studies showed that metabolic enzymes viz. CYP3A4 induced the liver injuries of the furan-containing compounds, and metabolic activation might play an important role in the hepatotoxicity. In order to deeply elucidate the significance of metabolic activation in the FCCs-induced hepatotoxicity and to accurately describe the in vivo metabolic process of FCCs, the following investigations are planned to be conducted: (1) hepatotoxic evaluation of FCCs in vitro and in vivo; (2) the effects of CYPs on the FCCs-induced hepatotoxicity; (3) the identification of active metabolite-GSH adducts and the relationship between the adducts and the injury severity; and (4) the drug-enzyme interaction based on molecular Docking technology. The obtaining results can provide scientific basis for the safety risk assessment and rational use of those related CHMs such as Mentha haplocalyx Herb, Dioscorea bulbifera Tuber, Melia toosendan Fruit, Dictamnus dasycarpus Root Bark and Psoralea corylifolia Fruit.

呋喃环在体内易发生代谢活化，因而被认为是一类引发肝毒性的警戒结构。一些中药（如黄药子、补骨脂）等因含有具呋喃环的化合物，具有潜在的肝毒性风险。预实验结果表明，药代酶（主要是CYP3A4）介导了含呋喃环化合物的肝毒性，即这些含呋喃环化合物可能经过代谢活化而导致肝损伤。为了阐明：（1）含呋喃环化合物是否经代谢活化途径导致肝毒性？（2）含呋喃环化合物体内代谢活化具有怎样的规律？本项目拟开展含中药中呋喃环化合物的“结构-代谢活化-肝毒性”相关性研究。研究内容包括：（1）含呋喃环化合物的肝毒性体内外评价研究；（2）药代酶CYPs在含呋喃环化合物致肝毒性的作用研究；（3）含呋喃环化合物-GSH加合物的发现及与肝损伤相关性研究；（4）采用Docking技术模拟化合物与CYPs的相互作用研究。研究结果可为含呋喃环化合物的相关中药如薄荷、黄药子、川楝子、白鲜皮、补骨脂等的安全性风险评估以及合理使用提供参考。

呋喃环在体内易发生代谢活化，因而被认为是一类引发肝毒性的警戒结构。一些中药（如黄药子、白鲜皮、补骨脂等）因含有具呋喃环的化合物，具有潜在的肝毒性风险。通过开展含呋喃环化合物“结构-代谢活化-肝毒性”相关性的探索研究，阐明此类化合物致毒机制的一般规律，可为含呋喃环化合物的相关中药的安全使用以及可能造成肝损伤的早期诊断与溯源提供参考。.本项目以“结构-代谢活化-肝毒性”为研究主线，采用谱-毒关联筛选、分子对接、肝药酶抑制/诱导、代谢组学、蛋白质组学、转录组学、亲和色谱、高内涵成像等技术及方法，对黄药子、白鲜皮、补骨脂开展代谢酶筛选、构毒关系、代谢性加合物检测、毒性机制等多方面研究，阐明了黄药子中黄独素类成分、白鲜皮中白鲜碱和补骨脂中补骨脂素/异补骨脂素等含呋喃环化合物经代谢酶代谢活化致毒的介导酶、代谢性加合物以及致毒机制。以黄药子为例，通过研究揭示了CYP3A4介导了在黄药子中黄独素类化合物代谢活化致毒，在体内外水平上发现了黄独素-GSH加合物，整合代谢组学和蛋白质组学初步揭示了黄药子致肝毒性的潜在机制主要与牛磺酸和亚牛磺酸、嘧啶、嘌呤等代谢通路异常有关。