Grb10和mTOR信号通路在胰岛beta细胞中的功能与调控机制的研究

我们在国际上首先发现并报导了Grb10为胰岛素受体的结合蛋白并抑制胰岛素在脂肪和肌肉组织中的信号转导和功能。我们最近发现Grb10在胰岛beta细胞高表达且外周组织器官敲除Grb10基因增加胰腺细胞增殖，而其作用机制并不清楚。我们前期研究发现Grb10和胰岛细胞增殖的重要调节因子mTOR相互作用并且抑制胰岛beta细胞mTOR信号通路。因为现有证据表明胰岛beta细胞中胰岛素/IGF-1信号通路刺激胰岛素分泌但对beta细胞的增殖无明显作用，我们推测Grb10可能通过抑制胰岛素/IGF-1信号通路而减低胰岛素分泌，而同时通过一个全新的机制负调节mTOR信号和beta细胞的增殖。本项目在国内外首次从细胞模型、基因敲除小鼠模型及人体标本三个层面研究Grb10对mTOR信号通路和beta细胞功能的调节及其作用机制。 其结果将不仅阐明调节mTOR信号通路的新机制，也为糖尿病的治疗提供新的靶点和思路

我们的研究课题聚焦于胰岛素信号通路的重要负调控因子，Grb10 （Growth factor receptor binding protein-10）。我们的课题的四个研究目标是：1）在总体水平上Grb10怎样调控胰岛素分泌？2）在总体水平上Grb10怎样调控胰岛细胞增殖？ 3）Grb10调控mTOR信号通路的分子机制？ 4）Grb10在人胰岛细胞中的作用与功能。本课题基本按原计划实验进行，未作重大原则性修改。 在课题顺利进展和逐步完成的基础上，我们也进行了新的实验设计和研究。通过建立胰腺以及beta细胞特异性的Rheb(mTOR 上游正调控因子)基因敲除小鼠， 对mtoRC1信号通路在胰岛beta细胞中的作用以及机制从正调控的方向进行了进一步的研究， 为课题的进一步深入提供了基础。