Hsp60信号肽作为肿瘤免疫治疗靶点的可行性研究

In spite of remarkable progress in recent years, cancer immunotherapy is still confronted with a lot of challenges, such as TAP or classic MHC-I defects in malignant cells, which lead to tumor cells escaping from immunosurveillance. Recently, we observed that Hsp60sp (Hsp60 signal peptide) specific CD8+T cells can efficently kill malignant cells carrying TAP or classic MHC-I defects, and can effectively control mice melonoma development. So, we speculate that Hsp60sp can express on cancer cells surface in a TAP and classic MHC-I independent fashion, and setting up immune reaction to Hsp60sp is expected to re-control those immune escaped tumor cells. This project aims to focus on the mechanism of Hsp60sp differential expression on tumor and normal tissues, and the anti-tumor effect and mechanism of the immune response to Hsp60sp, to clarify the value and practicability of Hsp60sp as an immune therapeutic target.

肿瘤免疫治疗最近在临床研究中获得重要进展，但仍然面临一些重要障碍，例如：肿瘤细胞常常存在TAP（抗原加工相关转运蛋白）或经典MHC-I类分子缺陷，致使肿瘤抗原无法正常表达，并导致肿瘤细胞逃避免疫攻击。最近，我们发现一种不依赖于TAP和经典MHC-I类分子的抗原：Hsp60信号肽（Hsp60sp）。我们曾多次报道该分子在免疫调节中的作用，并发现Hsp60sp特异性的CD8+T细胞体外能够有效杀伤TAP和经典MHC-I类分子缺失的肿瘤细胞，体内能够有效控制小鼠恶性黑色素瘤的生长。我们推测：Hsp60sp是一种肿瘤相关抗原，建立以其为靶点的免疫反应，有望重新控制那些因TAP或经典MHC-I类分子缺陷而逃逸的肿瘤细胞。本项目拟重点研究：① Hsp60sp在肿瘤细胞表面表达的机制和特点；② “针对Hsp60sp的免疫反应”的抗肿瘤作用和机制。以期阐明Hsp60sp作为肿瘤免疫治疗靶点的价值和可行性。

Hsp60sp是Hsp60的信号肽，是Qa-1/HLA-E结合肽之一。我们以前的研究表明，Hsp60sp特异性CD8+T细胞通过控制自身反应性T淋巴细胞的反应参与自身免疫性疾病的免疫调节。本研究中，我们发现Hsp60sp特异性CD8+T细胞能够杀死不同组织来源的肿瘤细胞，并重点研究了对淋巴瘤细胞的作用，其识别靶细胞的机制不依赖于TAP和经典MHC-I的表达。通过体外扩增的CTL过继转移或荷载Hsp60sp的树突状细胞免疫的方法，可以体内诱导Hsp60sp特异性的免疫反应，并可有效地控制TAP和经典MHC-I缺失的肿瘤生长。Hsp60sp特异性免疫激活联合PD-1阻断治疗，能够协同抑制小鼠肿瘤的生长。另外一个重要之处在于，Hsp60sp特异性CD8+T细胞不影响正常组织和细胞。我们的实验结果表明Hsp60sp是一个新型的、非常优质的肿瘤免疫治疗靶点。它的主要优点在于，第一，Hsp60sp广泛表达于肿瘤细胞，但正常细胞不表达，因而可以提高治疗的特异性，并避免治疗的严重副作用；第二，Hsp60sp表达不依赖于TAP和经典MHC-I，有利于避免肿瘤细胞的免疫逃逸；第三，Hsp60sp由HLA-E递呈，而HLA-E在人群中缺乏多态性，因此Hsp60sp免疫疗法人群适应广泛。 综上所述，我们的研究结果说明，Hsp60sp可以作为肿瘤特异性的候选免疫治疗靶点，值得开展进一步的临床研究，以明确Hsp60sp潜在的临床应用价值。