G蛋白调控因子5介导的心房神经支配区基质改良作用对心房颤动的影响及其机制研究

Atrial fibrillation (AF) as a high rate of disability and mortality arrhythmic disease, its mechanism has not been elucidated. Our previous study found that the atrial innervation region plays an important role in induction and maintenance of AF. Recent studies demonstrated that the G-protein signaling system, as a key role of automatic nerve function, could regulate cardiac electrophysiological activity. And the regulator of G protein signaling 5 (RGS5) protein has been shown to negatively regulate Gαq and Gαi mediated signaling pathway.Moreover,our previous work demonstrated that knockout of RGS5 decreased ERP and promoted atrial tachyarrhythmia via increasing of IK,Ach current. Therefore, we indicated that RGS5 could inhibit proarrhythmic effect of automatic nerve activation through negative regulation of M2R/Gαi mediated signaling pathway. Present project will elucidate the effect of atrial substrate modification on induction and maintenance of AF by selectively over-express RGS5 to atrial innervation region (RGS5-SMAIR). We hope to explore the exact mechanism of RGS5-SMAIR through vivo/vitro electrophysiological, histo-morphologic and molecular-biologic methods, and find the valid target and strategy for AF prevention and treatment.

房颤作为一种高致残率和致死率的心律失常疾病，其发病机制尚未完全明确。我们的前期研究发现心房自主神经支配区在房颤的触发和维持机制中发挥重要作用。而以G蛋白为核心的信号转导系统，作为心脏自主神经末梢生理效应的关键途径，可参与调控心脏多种电生理活动。其中G蛋白信号调节因子5（RGS5）可特异性针对G蛋白亚单位Gαq和Gαi介导的信号通路，发挥负向调控作用。且我们前期研究发现敲除RGS5可通过增大IK,Ach电流缩短心房ERP并促进房性快速心律失常的发生。故推测，RGS5通过负向调控M2R/Gαi介导的信号途径抑制迷走神经激活所致的心律失常效应。本项目拟应用RGS5局部转染心房神经支配区以证实RGS5介导的基质改良作用（RGS5-SMAIR）对房颤发生的影响，并通过在体、细胞水平电生理研究，结合组织形态学和分子生物学研究探讨RGS5-SMAIR具体效应机制，以探寻有效防治房颤的新靶点和新策略。

颤作为一种高致残率和致死率的心律失常疾病，其发病机制尚未完全明确。G蛋白为核心的信号转导系统，作为心脏自主神经末梢生理效应的关键途径，可参与调控心脏多种电生理活动。其中G蛋白信号调节因子5（RGS5）可特异性针对G蛋白亚单位Gαq和Gαi介导的信号通路，发挥负向调控作用。故推测RGS5通过负向调控M2R/Gαi介导的信号途径抑制迷走神经激活所致的心律失常效应。本项目拟应用RGS5局部转染心房神经支配区以证实RGS5介导的基质改良 作用（RGS5-SMAIR）对房颤发生的影响，并通过在体、细胞水平电生理研究RGS5-SMAIR具体电生理机制。本研究发现：1）RGS5可通过负向调控IK,Ach通道实现对迷走神经介导的房颤的影响；2）PLA作为心房自主神经支配的重要支配区（IR），该区域自主神经的激活可直接导致房颤的发生并影响心房电生理特性的改变；3）射频消融干预左房后壁IR区域可达到抑制该区域自主神经激活的作用；4）自主神经介导的房颤可在左房后壁观察到rotor维持机制；5）RGS5转染后左房后壁的自主神经相关房颤效应被显著抑制，并且其心肌组织IK,Ach通道离子流显著衰减。该项目的研究结果可为将来房颤防治提供新靶点和新策略。