利用Rgs5靶向干预心房受神经支配区及其调控网络防治房颤的实验研究

Autonomic nervous system plays an important role in genesis of atrial fibrillation (AF), but the mechanism of net-control and interventional strategy remained unclear. Our preliminary studies found that 1) the atrial innervation regions (IR) including posterior left atrium (PLA) and pulmonary vein-left atrium connection (PV-LA) play an important role in atrial fibrillation; 2)the regulator of G-protein signaling 5 (Rgs5) acts as a negative regulator of vagal nerve mediated pathway, has been shown to inhibit Ik,Ach current of PLA. However, the effect on difference of AF prevention and upstream nervous network by Rgs5 intervention at different IRs remain unclear. Therefore, present project will targeted intervene PV-LA, PLA and specific ganglia plexi (GP) by using Rgs5 transfection, and systematically elucidated three scientific issues: 1) the relationship between atrial IRs and upstream specific GPs; 2)the effect of Rgs5 targeted IR intervention on upstream specific GPs; 3) the difference of AF prevention by Rgs5 targeted intervention at IR and upstream GPs, respectively. The outcome of these studies may postpone atrial substrate alteration and provide new strategies for intervention of AF.

自主神经系统在房颤的发生中发挥重要作用，但其具体网控机制以及干预措施的有效性尚不明确。我们的研究发现：1）心房受神经支配区（IR）包括：左房后壁（PLA）以及肺静脉-左房交界区（PV-LA）对房颤的发生至关重要；2）G蛋白信号调控因子5（Rgs5）作为迷走神经末梢生理效应的负向调节因子，可对PLA心房肌细胞IK,Ach电流产生显著抑制作用。但利用Rgs5干预不同IR对房颤防治效果的差异性以及对上游神经网络的影响尚不明确。据此，本项目拟应用Rgs5分别对PV-LA、PLA以及特异性自主神经节（GP）进行靶向干预，通过在体及细胞水平电生理学和分子生物学手段系统阐明以下科学问题：1）心房IR与上游特异性GP之间的联系；2）Rgs5靶向干预IR对上游特异性GP的影响及其机制；3）Rgs5靶向干预心房IR和上游GP对房颤防治效果的差异。以期实现延缓心房基质改变及遏制房颤发生的目的。

自主神经系统在房颤的发生中发挥重要作用，但其具体网控机制以及干预措施的有效性尚不明确。我们的前期研究发现：1）心房受神经支配区（IR）包括：左房后壁（PLA）以及肺静脉-左房交界区（PV-LA）对房颤的发生至关重要；2）G蛋白信号调控因子5（Rgs5）作为迷走神经末梢生理效应的负向调节因子，可对PLA心房肌细胞IK,Ach电流产生显著抑制作用。但利用Rgs5干预不同IR对房颤防治效果的差异性以及对上游神经网络的影响尚不明确。通过本项目的研究，我们通过制备稳定的心房犬心房快速起搏房颤模型，并成功对心脏自主神经节进行了Rgs5的病毒转染, 1）证实了心房后壁作为重要自主神经支配区参与了房颤触发和维持机制的形成，并且心房GP之间存在相互联系及特异性支配区；2）确立 Rgs5 可作为GP的调节因子，对其相关的心律失常发生发挥负向调控作用；3）明确 Rgs5 靶向干预 GP 可抑制心房结构重构和电重构。发表SCI论文12篇，出版专著1部，并培养研究生3名。该项目为房颤的临床干预提供新的思路。