芳腙基取代的杂环并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

The PI3K-Akt-mTOR signal pathway plays a key role in cell proliferation, migration, survival, and angiogenesis.Developing dual inhibitors of both PI3K and mTOR is one of the research hotspots in molecular targeted therapy for the treatment of human cancer. In our previous research, a series of 2-hydrazinyl-4- morpholinothieno[3,2-d]pyrimidines as PI3K/mTOR inhibitors that demonstrate potent anti-tumor activities were designed and synthesized，and the preliminary structure-activity relationships (SARs) were discussed and summarized. The most promising compound F-44 showed strong anti-tumor activities with IC50 values in the nM range.In continuation of our previous research, further modification, synthesis, biological evaluation and SARs studies of new compounds will be carried out in this project. Through analysising the SARs and the results of docking with PI3 kinase or mTOR protein，a new compound-library will be built with the structural modifications at thienopyrimidine moiety and aryl hydrazonyl groups. After virtual screening，chemical synthesis，and evaluting activity，a series of novel dual PI3K/mTOR inhibitors will be achieved, expected to possess excellent in vitro/in vivo anti-tumor activities and high selectivity with improved pharmacokinetic properties.

PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。开发基于该通路的PI3K/mTOR小分子双重抑制剂已成为抗肿瘤靶向治疗药物研究的热点之一。在本项目前期研究工作中，已经发现了在分子水平和细胞水平上活性较好的2位芳腙基取代的噻吩并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂，并总结出了初步的构效关系，其中代表化合物F-44的生物活性已经达到纳摩尔级别。在此基础上，本项目将进一步进行新化合物的设计、合成、活性评价和构效关系研究。通过分析已有化合物的构效关系，结合化合物与PI3K和mTOR 蛋白对接研究结果，对噻吩并嘧啶母核以及2位腙基侧链进行改造，设计新型PI3K/mTOR双重抑制剂组合分子库。通过进一步计算机虚拟筛选、化学合成, 应用分子、细胞和动物模型对化合物进行活性评价，开发出体内外活性显著、选择性强、药代动力学性质优异的PI3K/mTOR双重抑制剂。

PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。开发基于该通路的PI3K/mTOR小分子双重抑制剂已成为抗肿瘤靶向治疗药物研究的热点之一。在本项目前期研究工作中，已经发现了在分子水平和细胞水平上活性较好的2位芳腙基取代的噻吩并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂，并总结出了初步的构效关系，其中代表化合物F-44的生物活性已经达到纳摩尔级别。在此基础上，本项目进一步进行了新化合物的设计、合成、体内外活性评价和构效关系研究。结合化合物与PI3K和mTOR 蛋白对接研究结果，对噻吩并嘧啶母核以及2位腙基侧链进行改造，设计了新型PI3K/mTOR双重抑制剂组合分子库。在项目研究过程中，计算机辅助设计、化学合成和活性测试等几方面工作紧密配合、相互渗透，多轮循环进行。新化合物保留有效的芳腙及杂环嘧啶结构，并通过分析得到化合物的构效关系，继续对噻吩和噻喃并嘧啶类化合物深入研究，着重在对芳腙基的改造上进行探索，选择一些较为合适的醛或者酮进行化合物合成。通过进一步计算机虚拟筛选、构效关系研究，应用分子、细胞和动物模型对化合物进行活性评价，后期则着重在对吗啉环改造上进行探索，根据生物电子等排原理选择一些链状结构进行化合物的合成。最终合成15个系列共330余个化合物,发表学术论文文章16篇，申请相关专利9项。筛选出了一批潜在的PI3K /mTOR双重抑制剂分子，如含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物、含双芳基取代的噻喃并嘧啶类化合物均表现出较好的激酶抑制及细胞毒活性。其中含色酮腙结构的化合物16h和16i对mTOR激酶、PI3Kα激酶、人结肠癌细胞（H460）、前列腺癌细胞（PC-3）的IC50值均高于先导化合物BMCL-200908069-1，具有深入研究的价值。这些新型结构的化合物为抗肿瘤药物的研究和开发拓宽了研究思路和方向，这些研究成果的发现为该类化合物的进一步筛选提供了强有力的支持。