具有抗耐药性的新型c-Met/EGFR双重抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) play a milestone role in the treatment of non small cell lung cancer(NSCLC). However, with the wide application inclinical, the phenomenon of drug resistance has become a new difficulty. The research shown that the clinical result was satisfactory through combination of c-Met inhibitors and gefitinib for treating NSCLC that resistant to EGFR-TKIs. In order to solve the problem of drug resistance, it's definitely meaningful for developing dual c-Met/EGFR inhibitors for overcoming drug resistance. In continuation of our previous research of c-Met or EGFR inhibitors, further modification, synthesis, biological evaluation and SARs studies of new compounds will be carried out on the base of hybridization principle and bioisosterism in this project. Through analysising the SARs and the results of docking with c-Met or EGFR kinases, a new compound-library of dual c-Met/EGFR inhibitors will be built with the structural modifications at nucleus of quinoline moiety and the side-chains of "five-atoms rule". After virtual screening, chemical synthesis, and evaluting activity at different levels, a series of novel dual c-Met/EGFR inhibitors for overcoming drug resistance were achieved, expected to possess excellent in vitro/in vivo anti-tumor activity and low toxicity.

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs) 在非小细胞肺癌（NSCLC）冶疗中发挥了里程碑式作用，但随着临床的广泛应用，耐药现象成为新的瓶颈。研究显示，c-Met抑制剂联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC取得较好疗效。为了解决其耐药问题，开发具有抗耐药性c-Met/EGFR双重抑制剂意义重大。在本项目中，我们在前期发现的小分子c-Met和EGFR抑制剂的基础上，运用生物电子等排、拼合等原理，进行化合物的设计合成、活性评价和构效关系研究。通过分析已有化合物的构效关系，结合其与c-Met和EGFR 蛋白对接结果，对喹啉母核及“5-原子规则”侧链进行改造，设计新型c-Met/EGFR双重抑制剂组合分子库。通过进一步计算机虚拟筛选、化学合成, 应用分子、细胞和动物模型对化合物进行活性评价，开发出体内外活性显著、毒性小、具有抗耐药性的c-Met/EGFR双重抑制剂。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs) 在非小细胞肺（NSCLC）冶疗中发挥了里程碑式作用，但随着临床的广泛应用，耐药现象成为新的瓶颈。研究显示，c-Met抑制剂联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC取得较好疗效。为了解决其耐药问题，开发具有抗耐药性c-Met/EGFR双重抑制剂意义重大。在本项目中，我们在前期发现的小分子c-Met和EGFR抑制剂的基础上，运用生物电子等排、拼合等原理，进行化合物的设计合成、活性评价和构效关系研究。通过分析已有化合物的构效关系，结合其与c-Met和EGFR蛋白对接结果，对喹啉母核及“5-原子规则”侧链进行改造，设计了新型c-Met/EGFR双重抑制剂组合分子库。在项目研究过程中，计算机辅助设计、化学合成和活性评价等几方面工作紧密配合、相互渗透，多轮循环进行。最终合成21个系列共400余个化合物,发表学术论文文章21篇，申请相关专利14项。筛选出了一批潜c-Met/EGFR双重抑制剂分子，如含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物、含三氮唑酰胺结构的吡咯/吡唑并嘧啶类化合物均表现出较好的激酶抑制及细胞毒活性。其中部分化合物对EGFRWT激酶、EGFRT790M/L858R激酶、人肺腺癌细胞（A549）、人宫颈癌细胞（Hela）、人非小细胞肥腺癌（H1975）的IC50值均优于先导化合物AZD9291，具有深入研究的价值。最有希望的化合物23g对EGFRWT、EGFRT790M/L858R、A549、Hela、H1975细胞系显示出良好的抗肿瘤活性，IC50值为＞2000nM、16nM、0.057μM、0.104μM、0.916μM。这些新型结构的化合物为抗肿瘤药物的研究和开发拓宽了研究思路和方向，这些研究成果的发现为该类化合物的进一步筛选提供了强有力的支持。