新型六元杂环并嘧啶双环核苷的设计、合成及生物活性研究

杂环并嘧啶双环核苷是一类结构独特、活性显著的新型核苷衍生物，其中的呋喃并嘧啶双环核苷因优异的抗水痘-带状疱疹病毒（VZV）活性已进入II期临床研究。然而，由于结构上的原因，呋喃类衍生物仅对VZV有效，而对其它的疱疹病毒均无活性。为开发更具普适性的抗病毒药物，就需要引入新的杂环单元。在前期的研究工作中，我们幸运地得到了一系列吡喃酮并嘧啶双环核苷。初步活性筛选结果表明，部分化合物不仅抗病毒活性显著，而且作用范围宽广，显示出良好的开发前景。本项目拟在前期研究成果的基础上，依据生物电子等排替代原理并以优势结构为导向，以我们所发现的高炔丙基醇氧化、氧化产物重排、重排产物分子内闭环这一串联过程为模板反应，对原先导化合物中的碱基吡喃酮及糖基呋喃结构单元进行结构修饰，合成出一系列新型的六元杂环并嘧啶双环核苷衍生物。考察它们的生物活性，以发现具有更好药物特性的新先导物，为开发全新结构的抗病毒药物奠定基础。

杂环并嘧啶双环核苷是一类具有显著生物活性的核苷衍生物，其中的呋喃并嘧啶双环核苷因优异的抗水痘-带状疱疹病毒（VZV）活性已进入II期临床研究。然而，由于结构上的原因，呋喃类衍生物仅对VZV有效，而对其它的疱疹病毒均无活性。为开发更具普适性的先导化合物，本项目在我们前期取得的(4-吡喃酮)并嘧啶双环核苷先导化合物的合成及生物活性研究成果的基础上，依据生物电子等排替代原理并以优势结构为导向，以我们所发现的高炔丙基醇氧化、重排、分子内闭环这一串联过程为模板反应，对原先导化合物中的 (4-吡喃酮)并嘧啶碱基及呋喃糖基结构单元进行结构修饰，合成出了一系列新型的杂环并嘧啶双环核苷衍生物。具体的研究结果主要有：1）以5-甲酰基胞嘧啶核苷为中间体，合成出22种(4-吡啶酮)并嘧啶双环核苷；2）以5-甲酰基尿嘧啶核苷为中间体，合成出8种(2-烷基-4-吡喃酮)并嘧啶双环核苷；3）以4-硫代-5-甲酰基尿嘧啶核苷为中间体，合成出12种噻吩并嘧啶双环核苷；4）分别以3'-叠氮基-5-甲酰基胞嘧啶核苷和3'-叠氮基-5-甲酰基尿嘧啶核苷为中间体，合成出6种3'-叠氮基-(4-吡啶酮)并嘧啶双环核苷、3种3'-叠氮基-(2-烷基-4-吡喃酮)并嘧啶双环核苷和1种3'-叠氮基-6-溴代呋喃并嘧啶双环核苷；5）分别以2',3'-双脱氧-5-甲酰基胞嘧啶核苷、2',3'-双脱氧-5-甲酰基尿嘧啶核苷和2',3'-双脱氧-4-硫代-5-甲酰基尿嘧啶核苷为中间体，合成出4种2',3'-双脱氧-(4-吡啶酮)并嘧啶双环核苷、2种2',3'-双脱氧-(2-苄基-4-吡喃酮)并嘧啶双环核苷和4种2',3'-双脱氧型噻吩并嘧啶双环核苷；6）分别以3'-氟代-5-甲酰基尿嘧啶核苷和3'-氟代-4-硫代-5-甲酰基尿嘧啶核苷为中间体，合成出1种3'-氟代-(4-吡喃酮)并嘧啶双环核苷和3种3'-氟代噻吩并嘧啶双环核苷；7）研究并发现了一系列杂环化合物（包括6-溴代呋喃并嘧啶双环核苷）的合成新方法。目前，已部分完成所合成化合物对利什曼原虫等寄生虫的抑制、抗肿瘤等生物活性测试，发现了一批具有良好药物特性的新型先导化合物，为开发全新结构的抗利什曼原虫、抗肿瘤等药物奠定了基础。已发表有基金标注的学术论文26篇，申请发明专利10项。