5-HTT和BDNF基因介导青少年自杀未遂的影像遗传学分析

Adolescents are at high risk for suicide. Improving our ability to predict and subsequently prevent it has become an important priority. However, the current assessment of suicide risk is based upon numerous socio-demographic and clinical risk factors often yielding a high sensitivity but a low specificity. It is expected that using specific neurobiological markers, in addition to the clinical assessment, may improve the future evaluation of suicide risk. Uncovering some of these biomarkers is the goal of the present study. Our previous studies indicated that serotonin transporter (5-HTT) and brain derived neurotrophic factor (BDNF) genes were involved in the pathological process of suicide. However, it does remain unclear how the 5-HTT and BDNF gene regulate brain structure function and neural circuits in the occurrence of adolescent suicide. This study will genotype the risk candidate genes of suicide in 5-HTT and BDNF, and analyzes the influence of gene polymorphisms on brain structure function (targeting the prefrontal cortex and limbic cortex) and neural network circuit (focus on the default mode network, salience network and executive control network) using imaging genetics analysis . Thus, we can better understand the biological mechanism of suicidal behavior in adolescents, and to explore the significant neurobiological endophenotype of suicide, ultimately to provide theoretical basis for suicide prevention and clinical intervention.

青少年是自杀的高危人群，提高对其自杀的预测性继而阻止自杀的发生是一个重要的议题。目前对自杀风险的评估是基于众多的社会-人口学资料和临床危险因素，通常灵敏性较高，但特异性较低。采用特异的神经生物学标记加临床评估，将有助于预测未来的自杀风险，而揭示/发现自杀的神经生物学标记也正是本研究的目标。前期研究发现5-羟色胺转运体(5-HTT)和脑源性神经营养因子(BDNF)基因参与了自杀的病理过程，但是5-HTT和BDNF基因是如何通过调节脑结构功能和神经环路而介导青少年自杀的发生尚不清楚。本研究将通过影像遗传学分析对筛选的5-HTT和BDNF自杀易感基因进行基因分型，比较基因多态性对脑结构功能（主要是前额叶和边缘叶）以及神经网络(重点关注默认网络、凸显网络和执行控制网络)影响的差异，从而阐明自杀易感基因多态性在介导青少年自杀中的脑作用机理，并探寻有意义的生物内表型，为自杀预防和临床干预提供科学依据。

青少年是自杀的高危人群，提高对其自杀的预测性继而阻止自杀的发生是一个重要的议题。本研究采用特异的神经生物学标记加临床评估的方法，以帮助预测青少年未来的自杀风险。.研究通过参加《青少年情绪和自杀问题网络心理筛查系统》的大中学生以及急诊门诊患者中筛查出自杀未遂者，并进行结构化临床访谈及精神科诊断。从门诊以及心理普查的大中学生中选取性别、年龄相匹配的青少年患者作为病例对照组，分别纳入了：有诊断有自杀行为组（SCID-S）共100例，有诊断无自杀行为组(SCID-NS)共195例，健康对照组(HC)共217例。.研究采用EasyTargetTM技术对SLC6A4和BDNF基因进行目标区域测序。测序分析显示，在SLC6A4基因的靶向区域内共鉴定出15个功能性变异，其中包括9个常见变异和6个罕见变异。在BDNF基因的靶向区域内发现11个功能性变异，均为常见变异。基因负荷检测发现，SLC6A4基因的罕见变异与青年重性抑郁障碍自杀意念患者相关联。在青年MDD自杀意念患者中发现了5个罕见变异，3个非同义突变（p.A505V, p.S293F, p.I108V）和2个剪接位点变异（c.1651-4T>C、c.478+15C>T），其中非同义突变均位于蛋白的跨膜域，可能具有潜在的生物学效应。.研究还采用低频振荡振幅分析方法，探索青少年抑郁症（MDD）患者大脑岛叶局部功能活动特征及与临床抑郁严重程度之间的关系。用感兴趣区分析方法，探究青少年MDD及MDD自杀未遂者大脑岛叶静息态功能网络特征。本研究首次发现青少年MDD患者大脑岛叶局部功能活动降低，右侧后岛叶局部功能异常区与一系列感觉运动相关皮层以及突显相关皮层的功能连接下降可能参与了年轻人MDD的神经病理机制；而双侧岛叶局部自发神经活动增强，可能参与了青少年MDD自杀未遂的神经机制。同时，本研究还发现，伴有自杀未遂的青少年抑郁患者表现出有别于不伴自杀未遂MDD的脑OFC功能连接异常，这种功能连接异常可能是青少年MDD自杀的神经生物标志物。.本研究为认识脑发育阶段的MDD以及MDD自杀的神经机制提供了新的认识，为未来青少年MDD及MDD自杀未遂的早期识别、干预以及预后提供了潜在的神经生物学靶标。