肠道微生态干预用于T1DM的治疗价值及其生物学机制研究

Type 1 diabetes mellitus(T1DM) is an organ-specific autoimmune disease that is characterized by destruction of the insulin-secreting pancreatic β cells. A great deal of research revealed that intestinal microecology and immune imbalance are involved in the occurrence and development of T1DM. As the core strategy to restore intestinal microecology, fecal microbiota transplantation(FMT) has been used for therapeutic and exploratory studies in many immune-mediated diseases. However, the potential role of FMT in treating T1DM remains largely unknown. Our preliminary data have shown that FMT ameliorated T1DM. Thus, in this proposal we aim to exploit FMT as an approach to treat T1DM by restoring the intestinal microecology, and observed the protection role of FMT in patients with T1DM. In addition, we plan to explore the underlying mechanisms of FMT treatment if depends on the increasing of regulatory T cells (Tregs) which induce by IL-33/ST2 signaling pathway, and exerts a protective effect through gut-pancreatic lymph node (PLN)-pancreatic β cells crosstalk. This study will strengthen our understanding of intestinal microecology involved in the etiology of T1DM in theory, and provide the foundation for launching intestinal microecology targeted therapy in patients with T1DM in practice.

1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一种以胰岛β细胞破坏为特征的器官特异性自身免疫性疾病，大量研究认为肠道微生态及免疫失衡参与其发生发展。粪菌移植(Fecal microbiota transplantation, FMT)作为重建肠道微生态平衡的核心治疗策略，已用于多种免疫相关性疾病的治疗和探索性研究。然而，其对T1DM的治疗研究在国内外尚未见相关报道。我们的前期工作已初步观察到FMT治疗T1DM的良好效果。故在本研究中拟应用FMT以干预肠道微生态，观察其对T1DM发生发展的保护作用；并进一步探讨其相关机制是否通过IL-33/ST2信号轴诱导调节性T细胞，并通过肠道－胰腺淋巴结－胰岛β细胞的交互对话以发挥该保护作用。本研究将在理论上深化对肠道微生态参与T1DM发生发展的认识；在实践上为在T1DM患者中开展肠道微生态治疗提供基础和临床依据。

[研究背景]1型糖尿病(T1DM)是一种以胰岛β细胞破坏为特征的器官特异性自身免疫性疾病，大量研究认为肠道微生态及免疫失衡参与其发生发展。粪菌移植(FMT)作为重建肠道微生态平衡的核心治疗策略，已用于多种免疫相关性疾病的治疗和探索性研究。我们的前期工作已初步观察到FMT治疗T1DM的良好效果。故在本研究中拟应用FMT以干预肠道微生态，观察其对T1DM发生发展的保护作用；并进一步探讨其相关机制是否通过肠道－胰腺淋巴结－胰岛β细胞的交互对话以发挥该保护作用。[主要研究内容和结果] 1. 建立“转化医学研究院—肠道与代谢转化中心”，及以智能粪菌处理系统（GenFMTer）为基础的洗涤菌群移植治疗T1DM的临床技术平台；制定了FMT用于T1DM治疗的标准化流程及方案；评估了FMT治疗T1DM的有效性及安全性。同时，利用患者样本及动物模型探讨了FMT治疗T1DM的潜在机制，证实FMT通过肠道－胰腺淋巴结－胰岛β细胞的交互对话以发挥T1DM保护作用；2. 在完成研究计划的同时，本项目利用采集的T1DM生物样本，借助已构建的自身抗体检测平台，进行了自身免疫性甲状腺疾病和乳糜泻的筛查；3. 并且利用上述样本发掘T1D新型诊断标志物，证实环状RNA（circRNA）有望成为T1DM诊断的生物标志物；4. 此外，进行了糖尿病胰岛β细胞功能受损的机制探讨，证实了应激颗粒在胰岛功能受损中的作用。[科学意义] 1. 粪菌移植平台的建立奠定了国内将FMT技术治疗T1DM的行业领先地位，为治疗T1DM及自身免疫性内分泌疾病提供了一个全新有效的治疗手段，降低病死率和并发症的发生率，节约医疗成本和减少重大医疗开支。此外，该平台的建立可提升我国在该领域内的医疗和临床科研水平，形成有代表性的“微生物生态治疗“理念；2. 本项目组已建立的胰岛自身抗体检测平台可提高新发T1DM患者临床分型诊断的准确性，为糖尿病流行病学研究提供了技术基础，同时为推动T1DM精准医疗的开展提供了理论依据；3. 利用本项目收集的T1DM样本挖掘的新型生物标志物血浆特定的circRNA，有望成为T1DM诊断和预测的新标志物；4. 糖尿病胰岛β细胞功能受损的机制研究证实，应激颗粒有望成为治疗β细胞功能受损的潜在靶点，为开发更好的预防或治疗T1DM的策略提供了理论基础。