肠道菌群移植通过干预肠道微生态在炎症性肠病治疗中的机制研究

Intestinal microecology consists of intestinal microbiota, intestinal mucosal epithelium and intestinal mucosal immune system. They are interdependent and mutually restrictive. The imbalance of Intestinal microbiota , epithelial damage and abnormalities of the intestinal mucosal immune system contribute to the disorder of intestinal microecology in the intestinal tract of patients with inflammatory bowel disease. In this study, through the transplantation of intestinal microbiota, we hope to restore the Intestinal microecology by restoring the balance of intestinal microbiota in colitis mice, and explore the molecular targets of the interaction between intestinal microbiota and intestinal immune system. Repeated episodes of inflammatory bowel disease seriously influence the life quality of patients. The duration of the transplanted intestinal microbiota and the level of inflammation in the colitis mice will be comprehensively evaluated to screen the best solution for intestinal flora transplantation. This study will provide a theoretical basis for the intestinal microbiota transplantation for the treatment of inflammatory bowel disease.

肠道微生态由肠道菌群、肠黏膜上皮和肠黏膜免疫系统组成，三者是相互依赖和相互制约的关系。炎症性肠病患者肠道内存在肠道菌群失调，上皮损伤和肠黏膜免疫系统异常，即肠道微生态紊乱的现象。本研究采用肠道菌群移植的方式，欲通过恢复肠炎小鼠肠道菌群的平衡，而重构肠道的微生态，并探索肠道菌群与肠道免疫系统相互作用的分子靶点。炎症性肠病的反复发作对患者的生活质量产生严重的影响，本项目综合评估了移植的肠道菌群能稳定定植在肠道的持续时间和肠炎小鼠的炎性反应水平，筛选了肠道菌群移植的最佳方案。这项研究能为肠道菌群移植治疗炎症性肠病提供理论基础。

炎症性肠癌与肠道菌群失调有关。研究表明保持肠道菌群和宿主的稳态可能对炎症性肠癌患者有益，但其潜在机制仍不清楚。在这项研究中，我们建立了炎症性肠癌小鼠菌群失调模型，并评估了肠道菌群移植对炎症性肠癌进展的影响。使用氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸钠诱导小鼠产生炎症性肠癌和肠道菌群失调。通过灌肠将健康小鼠的肠道菌群转移至炎症性肠癌小鼠。肠道菌群移植在很大程度上逆转了炎症性肠癌小鼠严重紊乱的肠道菌群。通过测量癌灶的直径和癌灶数量，显示正常小鼠的肠道菌群有效抑制了癌症进展，并显著延长了炎症性肠癌小鼠的生存期。在接受菌群移植的小鼠肠道中，有大量免疫细胞浸润，包括CD8+T和CD49b+NK，它们能够直接杀死癌细胞。同时，菌群移植后，炎症性肠癌小鼠中免疫抑制细胞Foxp3+Treg的积聚显著减少。此外，菌群移植调节炎症性肠癌小鼠中炎性细胞因子的表达，包括IL1a、IL6、IL12a、IL12b、IL17a的下调和IL10的升高。这些细胞因子与一些肠道菌的丰度呈正相关，如：Azospirillum_sp._47_25, Clostridium_sensu_stricto_1, the E. coli complex, Akkermansia, Turicibacter；与一些肠道菌呈负相关，如：Muribaculum, Anaeroplasma, Candidatus_Arthromitus and Candidatus Saccharimonas。此外，TGFb、STAT3的抑制表达和TNFa、IFNg、CXCR4的升高表达共同增强了抗癌效果。它们的表达与Odoribacter, Lachnospiraceae-UCG-006, Desulfovibrio呈正相关，与Alloprevotella, Ruminococcaceae UCG-014, Ruminiclostridium, Prevotellaceae UCG-001 和Oscillibacter呈负相关。我们的研究表明，菌群移植通过逆转肠道菌群紊乱、改善过度的肠道炎症反应以及协同抗癌免疫反应，抑制炎症性肠癌的发展。