HIF-1α/P53通路在急性肾损伤发展至慢性肾脏病中的作用与机制探讨

The transition of acute kidney injury (AKI) to chronic kidney disease (CKD) is a clinically common problem, but its molecular mechanism is still not clear. Previous research proved that: hypoxia-inducible factor (HIF-1α) and tumor suppressor gene p53 play a key role in AKI tubular cell apoptosis and repair, but whether they play a key role in AKI-CKD transition and the underlying molecular mechanism remain unclear. This project will observe HIF-1α and P53 expression changes in kidney tissues of AKI patients and analyze their potential relationship with the recovery of renal function and renal fibrosis. Using renal proximal tubule-specific gene knockout mouse models, this project will also determine the roles of p53 and HIF-1α in AKI-CKD transition following ischemia/reperfusion. It will further examine the effect of HIF- 1α/p53 on expression of cell cycle protein and extracellular matrix proteins. Delineation of the HIF-1α/ p53 pathway may lead to the identification of therapeutic targets to prevent AKI-CKD transition and reduce patient mortality, having important scientific and clinical implications.

AKI转变成CKD是临床常见问题，机制尚不清。前期研究证明：低氧诱导因子（HIF-1α）与抑癌基因p53在AKI小管细胞凋亡修复中起关键作用，但其是否在AKI转化为CKD中起作用及分子机制尚不明。本课题将观察AKI患者肾组织HIF-1α与P53变化，分析其与肾功能恢复及纤维化的关系；利用近端肾小管上皮细胞特异性敲除小鼠，研究p53与HIF-1α在缺血/再灌（I/R）诱导的AKI至CKD转化中的作用，并进一步利用低氧与H2O2诱导的小管上皮细胞损伤模型，研究HIF-1α和p53 对细胞周期蛋白及细胞外基质蛋白表达的调控作用。阐明HIF-1α/P53通路在AKI-CKD转化中的作用机制，对寻找 AKI 新的干预靶点，防治 CKD 进展，减低CKD死亡率具有重大的科学与实用价值。

急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）转变成慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD ）是临床常见问题。前期研究发现肾脏慢性缺氧在CKD的发生和发展中发挥重要作用，但其具体机制尚不十分清楚。低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）是介导哺乳动物细胞缺氧反应的中心分子。本项目以HIF-1α为中心切入点，主要围绕HIF-1α在AKI后肾小管上皮细胞周期阻滞及AKI后CKD发生中的作用和机制开展研究，并进行了相关的扩展研究。课题取得的主要发现包括：1) 利用马兜铃酸诱导的AKI向CKD转化模型，我们发现在AKI向CKD转变过程中，HIF-1α具有促纤维化作用，进一步研究发现，HIF-1α能通过上调p21，引起肾小管上皮细胞发生细胞周期阻滞，从而导致肾小管上皮细胞表达纤维化相关蛋白引起肾小管间质纤维化的发生，并且HIF-1α上调P21是非P53依赖性的；2) 利用建立的肾小管上皮细胞特异性HIF-1α基因敲除小鼠模型，发现HIF-1α通过调节线粒体动力学减轻糖尿病肾病的肾小管损伤；3）蛋白激酶Cδ通过抑制肾小管上皮细胞自噬加重顺铂引起的肾损伤；4）足细胞自噬激活减轻阿奇霉素诱导的足细胞损伤，发挥肾脏保护作用；5）腹膜中microRNA‐302c表达下调促进腹透相关的纤维化；6） 脱乙酰酶SIRT6通过表观调控β-catenin靶基因发挥抗肾脏纤维化作用；7） 结合国内外研究动态，综合阐述缺氧以及HIF-1α在慢性肾脏病中发挥的作用及其相关的信号通路。总之，本项目的发现证明HIF-1α及相关信号通路在肾脏纤维化发生中起重要作用，揭示了肾纤维化发生的新机制，发现了肾纤维化防治潜在的药物靶点。