Onzin在肠炎至结直肠癌转变中的作用及机制研究

As a subtype of CRC, colitis-associated colorectal cancer (CAC) belongs to a subtype of CRC. It is believed now that chronic inflammation is the main influence factors of CAC trigger. In our previous work, we found that silencing of PAK1 in CRC cell line could inhibit cell proliferation, invasion, migation and expression of TNF-α, IL-6 and NF-κB, and silencing of onzin in CRC cell line could inhibit cell proliferation, invasion, migration and PAK1 expression and also inhibit expression of TNF-α, IL-6 and NF-κB. Thus, we suspect that onzin may promote inflammatory response and play an important role during transition from colitis to colorectal cancer by regulating Akt1/PAK1 signaling pathway. In the present study, we first analyze the correlation of the expressions levels of onzin and the related signal pathway factors and CAC stage and inflammation of patiens. Then using cultured CRC cells and onzin-/- mice, we study the role of onzin and onzin/Akt1/PAK1 signal pathway in the course of colitis to CAC. Our object is to study the effect and underlying mechanisms of onzin during transition from colitis to colorectal cancer, providing a new direction and method for diagnosis and treatment of CAC.

结肠炎相关结直肠癌（CAC）由“炎症-异型增生-癌”顺序发展为恶性腺癌，肠道的慢性炎症是CAC发生的主要影响因素。我们前期工作中发现，在结直肠癌细胞系中沉默PAK1可以抑制细胞增殖、侵袭和迁移，抑制TNF-α、IL-6、NF-κB的表达，而在结肠癌细胞系中沉默onzin，可以抑制细胞增殖、侵袭和迁移以及PAK1表达、抑制TNF-α、IL-6、NF-κB的表达。由此推测onzin可通过调控Akt1/PAK1通路促进炎症反应进而在肠炎至肠癌转变中发挥作用。本课题拟从临床样本验证onzin及其通路相关因子的表达与肠炎相关结直肠癌分期及炎症反应的相关性；并从细胞水平及建立结肠炎相关结直肠癌onzin-/-小鼠模型，探索onzin及onzin/Akt1/PAK1信号轴在肠炎至结直肠癌转变过程中的作用及分子机制，为肠炎相关结直肠癌患者的诊断和治疗提供新的方向和思路。

结肠炎相关结直肠癌（CAC）由“炎症-异型增生-癌”顺序发展为恶性腺癌，肠道的慢性炎症是CAC发生的主要影响因素。我们前期工作中发现，在结直肠癌细胞系中沉默PAK1可以抑制细胞增殖、侵袭和迁移，抑制TNF-α、IL-6、NF-κB的表达，而在结肠癌细胞系中沉默onzin，可以抑制细胞增殖、侵袭和迁移以及PAK1表达、抑制TNF-α、IL-6、NF-κB的表达。由此推测onzin可通过调控Akt1/PAK1通路促进炎症反应进而在肠炎至肠癌转变中发挥作用。.本研究发现1）从临床样本发现，onzin表达水平与临床分期正相关，而与预后呈副相关；2)细胞实验发现，结肠癌细胞系SW480利用慢病毒及逆转录病毒调控Plac8表达，通过功能实验发现onzin通过调控Akt1/PAK1信号通路，调控结肠癌细胞细胞增殖、侵袭和迁移；3)通过AOM-DSS建立结肠炎相关结直肠癌模型，发现结肠炎相关结直肠癌组织中onzin表达水平及炎性细胞因子水平升高，而PAK1表达的表达水平亦升高。.本研究验证了onzin及onzin/Akt1/PAK1信号轴在肠炎至结直肠癌转变过程中发挥作用，为肠炎相关结直肠癌患者的诊断和治疗提供新的方向和思路。