细胞核分布基因C在细胞迁移中的作用及分子调控机制研究

Cell migration is a central process that orchestrates embryonic development, inflammation response and drives cancer metastasis. The cytoskeleton-related proteins and their dynamics are the important material foundation of cell migration. However, the molecular mechanism that controls the stability of these proteins remains poorly understood. Here, we find that nuclear distribution gene C (NudC), a critical regulator of heat shock protein 90 (Hsp90), may be involved in modulating the stability of cytoskeleton-related proteins. Our results show that depletion of NudC significantly suppresses cell migration. Further studies reveal that NudC binds to the actin regulator Filamin A, and either ectopic expression of NudC mutant or inhibition of Hsp90 activity decreased Filamin A protein level. These data suggest that NudC may participate in cell migration by regulating the protein stability of Filamin A. In this proposal, we will systematically characterize the biological function and the underlying mechanism of NudC in cell migration at the molecular, cellular and animal levels, which will provide potential therapeutic targets for human diseases related to the dysfunction of cell migration.

细胞迁移参与动物胚胎发育、炎症反应和癌症转移等重要生物学过程。细胞骨架相关蛋白及其动态变化是细胞迁移的重要物质基础；然而，有关这些蛋白的稳定性分子调控机理至今仍知之甚少。近来，我们发现细胞核分布基因C（NudC）是分子伴侣热休克蛋白90（Hsp90）的调节因子，可能影响细胞骨架相关蛋白的稳定性。前期研究显示下调NudC可显著抑制细胞迁移，进一步研究发现NudC能够与微丝重要调节因子Filamin A相互作用，过量表达NudC突变体或抑制Hsp90功能均可导致Filamin A蛋白水平下降。这些结果提示，NudC可能通过调节Filamin A的蛋白稳定性, 参与细胞迁移过程。本课题将从分子、细胞和整体动物水平，系统研究NudC在细胞迁移过程中的作用及其分子机制，进一步阐明细胞迁移的调控机理，为与细胞迁移异常相关的疾病提供新的潜在治疗线索。

细胞迁移参与动物胚胎发育、炎症反应和癌症转移等重要生物学过程。细胞骨架相关蛋白及其动态变化是细胞迁移的重要物质基础。然而，有关这些蛋白的稳定性分子调控机理至今仍知之甚少。近来，我们发现细胞核分布基因C(NudC)是分子伴侣热休克蛋白90 (Hsp90)的调节因子，可能影响细胞骨架相关蛋白的稳定性。我们的研究显示，下调NudC或过量表达NudC突变体可显著抑制细胞迁移。进一步研究表明NudC能够与微丝重要调节因子Filamin A相互作用，过量表达NudC突变体或使用小分子化合物抑制Hsp90功能均可导致Filamin A蛋白水平下降。免疫荧光和电镜观察实验证实，过量表达NudC突变体影响细胞外周微丝骨架的正常结构。外源表达Filamin A蛋白可挽救NudC突变造成的细胞迁移和微丝骨架异常的表型。这些结果证实NudC通过调节蛋白Filamin A的蛋白稳定性而影响微丝骨架，进而参与细胞迁移过程。有关此部分的研究论文正在投稿中。此外，我们的研究发现，NudC下游调控蛋白LIS1的同源蛋白FOR20可通过调控细胞微管骨架的动态变化，而参与调节细胞迁移。这部分工作已发表在《Cell Discovery》杂志。还发现NudC下游调控蛋白LIS1的同源蛋白Twa1可通过调控经典Wnt信号通路，而参与结直肠癌的发生和发展。这部分工作已发表在《Cell Research》杂志。