细胞核分布基因C样蛋白2在染色体分离过程中的作用及分子机制

姐妹染色单体的正确分离是细胞分裂及维持其遗传稳定性的重要前提，其中姐妹染色单体粘连复合物（Cohesin）起关键作用，但有关该复合物蛋白稳定性的分子调控机理至今仍知之甚少。我们已有的工作显示，细胞核分布基因C样蛋白2（NudCL2）可通过调节分子伴侣Hsp90而影响其底物蛋白的稳定性。我们的前期工作发现NudCL2定位于着丝点，并随细胞周期进程而出现动态变化，其下调可导致姐妹染色单体分离异常。这与粘连复合物亚基Scc1的动态定位及其表达下调所致的细胞表型相似。同时，我们还发现NudCL2可与Scc1相互作用。这些数据提示，NudCL2可能通过与粘连复合物相互作用而参与姐妹染色单体的分离过程。本项目拟研究NudCL2的精确定位及其动态变化，明确其在有丝分裂（特别是染色体分离）过程中的作用，探讨其调节粘连复合物功能的分子机制。本课题的开展可为与细胞分裂异常相关的疾病的诊断和治疗提供重要线索。

根据申请书中所述的研究计划，我们开展了大量的研究工作，取得了一系列可靠的实验数据和实验结果。我们的研究发现NudCL2定位在着丝点并随细胞周期进程出现动态改变。其表达下调可诱导细胞有丝分裂的异常，特别是分裂期染色体分离的异常（分裂期姐妹染色单体的过早分开）。这些现象与粘连复合物cohesin下调所致的异常细胞表型很相似。我们进一步的研究发现NudCL2的表达下调可诱导cohesin蛋白的不稳定。NudCL2不仅与Hsp90相互作用，抑制Hsp90的功能也能造成细胞染色单体分离的异常并导致cohesin蛋白水平的下调，且过表达Hsp90可以部分挽救NudCL2下调所引起的表型，反之不能。我们的研究发现，NudCL2不仅在序列上具有Hsp90分子共伴侣P23结构域，在功能上NudCL2也表现出调节Hsp90的ATP酶活性，促进Hsp90对其特定底物蛋白的正确折叠的生物学功能。总之，我们的研究结果提示，NudCL2可能是作为Hsp90的分子共伴侣，其通过调节后者的ATP酶活性而对底物蛋白cohesin的稳定性进行调控，并进而调节姐妹染色单体的正确分离。相关研究论文正在撰写中。