外周辅助性T细胞17通过犬尿氨酸通路参与精神分裂症神经细胞损伤的机制研究

The immune system dysfunction is regarded as an important mechanism of pathophysiological studies in schizophrenia. Previous studies have suggested that the central inflammatory response activates the kynurenine pathway to release some neurotoxic metabolites, which may be the pathological basis of SZ negative symptoms and cognitive impairment. Our previous research found that offspring SZ rat model of infection during pregnancy exists immune system dysfunction mediated by T helper cell 17 (Th17), the activity of indoleamine 2,3 and dioxygenase (IDO, the first ratelimiting enzymes of the kynurenine pathway) is increased and the oligodendrocyte is injured. However, the relationships among these pathological changes are still unclear. We will focus on the following two aspects in the present project based on previous works: on the one hand, the relationships among Th17 proliferation, IDO activation and nerve cell injury in different developmental stages will be analyzed on maternal immune activation SZ animal model; on the other hand, the Th17 proliferation and/or IDO activation will be blocked by various drugs to assess the improvements of nerve cell injury and abnormal behavior of animal model. In the present project, the expected results would contributes to understanding the relationships among Th17 cell proliferation, IDO activation and nerve cell injury, and preliminarily revealing the possible mechanism of the nerve cells injury in schizophrenia involved by Th17 through the kynurenine pathway.

神经免疫异常是精神分裂症(SZ)的发病机制之一。既往研究提示，中枢炎症反应激活犬尿氨酸通路，其代谢产物具有神经毒性，可能是SZ阴性症状及认知损害的神经病理基础。课题组前期研究发现孕期感染的子代SZ大鼠模型存在辅助性T细胞17(Th17)介导的免疫紊乱、犬尿氨酸通路限速酶-吲哚胺2,3加双氧酶(IDO)活性增加、少突胶质细胞损伤；但三者之间的关系尚不清楚。本项目拟在前期工作基础上，从动物行为、免疫调控、分子通路等层面开展两方面工作：1.分析孕期感染子代SZ大鼠模型Th17增殖、IDO活化及神经细胞损伤在不同发育阶段的对应关系；2.通过工具药阻断模型动物Th17增殖或抑制IDO活性，评价其是否具有改善神经细胞损伤和模型动物行为异常的作用。本项目预期结果有助于了解Th17增殖、IDO活化和神经细胞损伤三者之间的关系，初步阐释Th17介导的免疫紊乱及IDO的活性参与SZ神经细胞损伤的可能机制。

神经免疫异常是精神分裂症（SZ）的发病机制之一，中枢炎症反应激活是SZ阴性症状及认知损害的神经病理基础。既往研究提示犬尿氨酸通路代谢产物具有神经毒性，该通路与炎症相关，提示该通路紊乱可能是SZ阴性症状及认知损害的病理基础。课题组前期研究发现孕期免疫激活（MIA）子代SZ大鼠模型存在免疫紊乱、犬尿氨酸通路限速酶-吲哚胺2,3加双氧酶（IDO）活性增加以及神经损伤等现象，但三者之间的关系尚不清楚。本项目利用MIA子代SZ大鼠模型，选取犬尿氨酸通路关键限速酶IDO为研究对象，通过病毒调控IDO的表达，证实了高水平IDO在MIA子代异常行为及神经损伤中发挥作用。转录组学、分子生物学、形态学及行为学等实验证实了IDO促进NF-ĸB入核，激活中枢炎症反应，导致行为异常。抗炎药物米诺环素干预可显著改善高水平IDO导致的炎症状态、神经损伤以及异常行为，进一步证实炎症反应是IDO诱导神经损伤以及行为异常的重要分子机制。该研究补充完善了精神分裂症的免疫紊乱假说，为孕期感染所致子代神经发育异常的分子机制提供新的线索。此外，本项目开展了相应临床研究，发现：首发SZ外周血清中IDO含量较健康人群显著升高，随6周单一抗精神病药物治疗症状缓解，IDO含量显著下降。基于基础研究结果，临床工作也加入炎症相关研究，结果发现：首发SZ外周血清中炎症因子水平较健康人群显著升高，且随药物治疗炎症水平降低；抗炎药物塞来昔布联合治疗较单一抗精神病药物治疗可更加显著降低患者的炎症因子以及IDO的含量，对症状的缓解效果优于单一抗精神病药物治疗。临床研究结果提示IDO、炎症以及临床症状间的相关性，是对基础研究工作的补充和延伸，为基础研究提供坚实的临床基础，也提示其可能作为潜在的药物靶点，对于新药研发具有指导意义。