重编程因子对神经轴突再生的调控作用

Axon regeneration is essential for the restoration of neuronal connectivity and functional recovery after nerve injury. However, axon regeneration is limited in the adult mammalian central nervous system (CNS), due to diminished intrinsic axon growth capacity in part. It is well recognized that mammalian CNS neurons lose their intrinsic ability to regenerate axons during development. Recent studies found that the expression of four specific transcription factors (Oct4, Sox2, c-Myc, and Klf4), allow adult somatic cells to regain their embryonic pluripotency. Thus, we hypothesized that these four reprogramming factors might be able to reactivate the intrinsic axon growth ability of CNS neurons and promote the sustained growth of axons. Therefore, here, using loss of function and gain of function study, we will investigate the regulatory role of these reprogramming factors on the intrinsic axon growth ability of neurons. Together, our proposed study may provide evidence for a novel approach to promote axon regeneration by regulating the reprogramming factors.

众所周知，神经损伤之后其功能的恢复有赖于轴突再生。轴突再生能够重建神经元和靶细胞之间的连接，从而重新恢复神经传导通路的完整性。但是，由于中枢神经系统（CNS）神经元自身的轴突再生能力有限等因素，其断裂轴突无法自行再生和修复。通常，在发育过程中，中枢神经系统神经元将丧失它内在的轴突再生能力。然而，再生医学研究却发现，四种转录因子（Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4；即山中因子）能够让成年体细胞重新获得胚胎时期的全能性。因此，我们推测这四种重编程因子有可能会重新激活CNS神经元的轴突再生能力，从而有效地促进其轴突的持续生长。故，本项目拟通过功能缺失型和功能获得型研究手段，重点探讨基因重编程因子对神经细胞本身的内在性轴突再生能力的调控作用。

神经损伤是在临床上常见的损伤类型，也是治疗修复比较棘手的创伤类型之一，常伴有运动障碍和感觉障碍，其致残率相对较高。其中，成年哺乳动物中枢神经损伤后由于神经再生能力的减弱以及中枢外环境等因素的影响再生能力极其有限，功能难以恢复。虽然，外周神经系统保留了一定的再生能力，为其功能的恢复提供了可能。然而，这种在外周神经的再生也通常是不完善的，神经再生速度缓慢、再生神经及周围组织粘连、失神经肌肉萎缩，以及运动终板退化变性等，均制约着损伤神经的功能恢复。轴突作为神经元的输出通道，其作用是将细胞体发出的神经冲动传递给另一个或多个下游效应器。在神经系统中，轴突是主要的信号传递渠道。轴突再生在神经系统的功能恢复中起着至关重要的作用。本次研究证实了神经损伤后重编程因自c-myc和KLF4的表达对于神经轴突再生有着一个明确的调控作用。过量表达c-myc或敲除Klf4能够有效地促进外周和中枢神经损伤后的轴突生长，并且通过增强神经元自身的轴突生长能力，可以克服抑制性外环境的阻碍。因此，以c-myc和Klf4基因作为靶点的药物有望成为治疗神经损伤的有效药物，甚至可能成为治疗神经损伤的新的手段。