手性硫代咪唑啉酮/金属盐协同催化体系及其反应机理研究

Synergistic catalysis are unrivaled in their power to induce a new chemical reaction, improve the stereoselectivity of asymmetric reactions and reaction efficiency in complicated reaction systems comparing with using traditional single catalyst. It can be an important complement to existing organocatalysis. In this project, the asymmetric α-oxidation of aldehydes was developed and used to assess the catalytic activitis of imidazolethiones-metal salts. Combination of different imidazolethiones and different metal salts was performed to obtain better synergistic catalysis system. Method for investigating reaction kinetics and reaction mechanism was developed. To examine the reaction kinetics, the possible transition state was distinguished and the structure and energy of the intermediate was caculated from the molecular level by using in situ spectroscopic techniques combined with quantum chemical calculations. The lively intermediates were captured in reaction solution with cool touch techniques combined with electrospray ionization mass spectrometer, and the structures of them were elucidated by obtained mass spectrometry fragmentation information. With above information in hand, the substrate activation mechanism and the origin of stereoselective sites were clarified and reaction mechanism was put forward. This study can be useful references both for further design and development of synergistic catalysis and mechanism study of asymmetric reaction.

协同催化体系在诱导新化学反应、提高不对称反应立体选择性及反应效率等方面具有较大的优势，特别是在解决使用传统单一催化剂反应难以进行或反应效率不高等问题时，协同催化体系可作为有机金属催化剂和有机小分子催化的重要补充。本项目以醛的不对称α-氧化为反应体系，以开发新型协同催化体系为主线，对不同结构的手性硫代咪唑啉酮与FeCl3、CuCl2等金属盐组成的催化体系进行组合、筛选，获得较佳的催化体系。建立反应动力学及反应机理研究方法，通过原位光谱技术监测反应过渡态，并结合量化计算等手段，对反应的中间过渡态进行计算，从分子水平上探讨中间体的结构和能量；通过冷触技术并结合电喷雾质谱仪捕获反应溶液中的活泼中间体，结合质谱碎片信息解释其结构，阐明底物活化的机制及立体选择性位点产生的依据，并提出相应的反应机理。本研究可为同类小分子手性催化剂、协同催化反应体系的进一步设计和开发提供参考，为不对称反应机理研究提供可借

协同催化体系在复杂的不对称反应中显示出强大的催化活性。本项目针对协同催化体系研究中尚存在的两大挑战性问题，即有机小分子催化剂与金属盐的配合问题和协同催化反应机理问题开展研究，研究计划内容主要涉及以下2个方面：1） 手性硫代咪唑啉酮/金属盐协同催化体系筛选及协同规律研究；2） 建立手性硫代咪唑啉酮/金属盐协同催化反应机理的研究。上述研究内容在项目实施期内均按计划已完成。.首先，在手性硫代咪唑啉酮/金属盐协同催化体系筛选及协同规律研究方面，以醛的不对称α-氧化反应为模板反应，对开发的12个不同手性硫代咪唑啉酮催化剂与11个不同价态的Fe、Cu等金属盐进行优化组合筛选，确定了较佳的催化剂/金属盐组合--手性硫代咪唑啉酮/CuCl2，并将其成功应用于醛的不对称α-氧化反应，获得了较好的ee值和收率。.其次，在建立手性硫代咪唑啉酮/金属盐协同催化反应机理的研究方法方面，利用电喷雾质谱法（ESI-MS）具有可以维持相对较弱共价键或非共价键且不会引发副反应的软电离特性而广泛用于化学反应中间体的捕捉及检测的特点，将该技术用于本项目反应机理研究。以3-苯丙醛与TEMPO为模板反应，利用电喷雾质谱仪对反应的关键中间体进行捕捉，在获得初级母离子的基础上，通过碰撞诱导能量试验进行多级碎片离子检测，通过对裂解后的碎片离子进行分析，推测出反应的催化机理。该机理通过对不同的底物苯乙醛与3-环己基苯丙醛进行类似实验得以确证，证明了在金属盐存在下，手性硫代咪唑啉酮催化醛的α-氧化反应是经协同催化机理进行的。.本项目通过三年的实施，成功开发出新型手性硫代咪唑啉酮与金属盐协同催化体系即性硫代咪唑啉酮/CuCl2协同催化体系，并将其应用于醛的α-氧化反应，获得了较好的ee值和收率；开发的手性硫代咪唑啉酮成功应用于不对称的Diels-Alder反应；借助电喷雾串联四级杆飞行时间质谱仪等现代分析手段，对协同催化的反应机理进行了探讨，建立了机理研究方法。此外，基于本项目电喷雾串联四级杆飞行时间质谱仪在协同催化反应机理中的研究方法，进一步拓展了该方法的应用范围，将其应用于手性硫代咪唑啉酮催化Friedel-Crafts烷基化反应产物吡咯、吲哚衍生物，香豆素类药物等的裂解机理研究，并结合DFT量化计算进一步确定了推测的裂解机理的可靠性。