SENPs选择性抑制剂的设计、合成、以及抗肿瘤活性研究

Ubiquitinylation and ubiquitin-like modifications have recently attracted much attention due to their significant roles in cancers. Following the kinase era, proteins that regulate ubiquitinylation and ubiquitin-like modifications will bring breakthrough in cancer therapeutics. SUMO is one of the ubiquitin-like proteins while SENPs are the proteases responsible for removing SUMO from its substrate proteins. SENP1 has recently been shown to play a critical role in the development of prostate cancer. However, there has rarely been any report of their inhibitors. We have previously reported SENP1 inhibitors based on benzodiazepine scaffold. Here we propose to explore milder war heads and design isoform-selective SENPs inhibitors based on the structural differences of the SENPs family. The physiological effect on prostate cancer cells will be evaluated toward the validation of new anticancer targets and discovery of lead compounds.

泛素化和类泛素化通路中的调控蛋白，有望继激酶靶点群之后激起新一轮的抗肿瘤崭新疗法的发现，成为一组创新的药物靶点群。SUMO化是类泛素化的一种，近期研究发现SENP1作为去SUMO化蛋白水解酶，在前列腺癌的发生中起关键作用。目前SENP1作为潜在的新型抗肿瘤药物靶标，其抑制剂的研究尚鲜有报道，是一个崭新的、有挑战性的领域。本项目拟以前期研究中发现的基于苯并二氮卓骨架的SENP1抑制剂为基础，结合SENPs的晶体结构和序列对比，通过分子模拟、理性设计、有机合成、构效优化等方法，得到高活性和亚型选择性的SENPs抑制剂，并在细胞和动物水平上明确SENP1抑制剂的抗前列腺癌的生理效应，为以SENPs为创新治疗靶点的抗肿瘤药物的研发奠定基础。

SENPs (SUMO-specific proteases)负责蛋白的去SUMO化，在SUMO化和去SUMO化的动态平衡中起重要作用。SENPs的功能与包括癌症在内的重大疾病直接相关，是一类潜在的重要靶点，对于研发原创药物有重要意义。但是，它的有效抑制剂仍然是一个空白，同时对六个家族成员蛋白中具有选择性的抑制剂更是一个挑战性的工作。我们以SENP1/2/5为例，展开了发现选择性抑制剂的探索。在本项目的执行中，我们按计划通过虚拟筛选发现了抑制剂ZCL951之后，在此化合物基础上设计合成了一系列衍生物。首先，基于SENP1/2/5的晶体结构（或同源模建结构）通过对接发现了一个疏水口袋，针对这个口袋的结构优化得到具有0.56 uM的IC50值的化合物。接下来，进一步的结构辅助设计得到化合物77和78，对SENP1/2和SENP5之间的选择性达到47倍。这是目前已知的活性和选择性均最优的SENPs抑制剂。同时研究了这一系列衍生物的构效关系，为进一步发展临床候选化合物和靶点的验证奠定重要基础。