苯并吡喃酮类Akt抑制剂的设计、合成以及抗肿瘤活性研究

Akt酶处于PI3K/Akt信号转导通路的核心部位，被认为是肿瘤治疗中有效的靶点之一。本项目拟以前期研究得到的Akt抑制剂的苯并吡喃酮为分子骨架，在明确该类化合物与Akt结合模式的基础上，采用生物电子等排，骨架跃迁等方法设计结构多样的新颖目标分子，采用柔性分子对接和药效团模型评价，同时结合类药性分析等方法，择优合成评价较高的目标分子。分别从细胞和分子水平上评价目标分子的不同结构对Akt酶抑制活性和抑制肿瘤细胞增殖活性的影响，确定影响活性的主要结构因素。进而开展活性较佳的目标分子的体外类药性评价。在分析药理活性和类药性的基础上，进行目标分子的结构再优化。深入探讨目标分子的药效学特性和作用机制，在动物体内抗肿瘤活性评价的基础上，力争发现1-2个具有开发前景候选化合物，为开发具有自主知识产权的创新药物提供新的思路。

在肿瘤细胞凋亡信号通路的调节中，Akt即蛋白激酶B作为PI3K经多种生长因子活化后的下游靶点被发现，它处于PI3K/Akt信号转导通路的核心部位。通过新型Akt抑制剂的发现以及结构改造，进而筛选出药效更好的Akt特异性抗肿瘤药物必将对多种癌症的治疗产生积极的影响。本项目致力于全新结构的Akt抑制剂的发现和优化工作，在苯并吡喃酮类Akt抑制剂的结构优化的基础上，已成功设计、合成了7个系列的90个Akt抑制剂小分子。目前，我们发现了多个具有进一步开发前景的先导分子，包括水溶性得到极大改善的苯并吡喃酮Mannich碱衍生物；而含有吡唑片段的衍生物活性最佳，包括通过骨架迁跃获得的第一代高活性的苯基吡唑类化合物（Akt1的IC50达到了38nM）；以及进一步苯基吡唑为先导，进行结构合理优化获得的第二代高活性、高选择性、溶解性能良好的呋喃-吡唑类（Akt1的IC50达到了3 nM）。至此，本项目以苯并吡喃酮Dxw-44p1（IC50：Akt酶，5.4 μM；OVCAR-8：23.8 μM）为先导，进行结构合理优化，得到了活性更优、选择性更高、溶解性能佳的目标分子，其中，Akt1酶抑制活性提高了1000倍，而肿瘤细胞增殖抑制活性提高了500倍（OVCAR-8细胞）。其中，吡唑-呋喃系列（G系列）衍生物我们得到的一类具有创新型骨架的Akt抑制剂，无论在酶水平还是细胞水平均表现出优良的抗肿瘤活性。进一步的口服生物利用度，激酶选择性，hERG通道阻滞均显示了该类分子具有良好的发展前景。相关阶段性成果发表和待发表SCI论文7篇（Eur. J. Med. Chem. 2011, J Mol Graph Model, 2012；Eur. J. Med. Chem. 2013；Eur. J. Med. Chem. 2014; Eur. J. Med. Chem. 2014, Minor revision, Chem. Comm. 2013; Med. Chem. Res. 2012）；准备提交申请专利1份，获浙江省科学技术二等奖1项（2010，2/9）。