IRF5/Wnt5a信号通路在胃癌细胞转移过程中的作用和机制研究

Metastasis is a leading cause of death in gastric cancer patients, that depends on the malignant tumor cell migratory capacity and tumor microenvironment. IRF5 and Wnt5a are inextricably linked in the malignant tumor cell migration, but the molecular mechanisms and biological functions of them is not clear, and whether they participate cancer metastasis at the same time has not been reported. Our previous study found that IRF5 can influence of Wnt5a expression and gastric cancer cell migration, and IRF5/Wnt5a pathway may influence the gastric cancer cell migratory capacity and tumor microenvironment that promote the gastric cancer metastasis. This project intends to clarify the functions and molecular mechanisms of IRF5/Wnt5a pathway on the basis of previous work, which will help to build a more complete gastric cancer cell signal transduction system and provide new therapeutic targets and measures for the prevention and treatment of gastric cancer.

胃癌的转移是患者死亡的主要原因，其诱因包括恶性肿瘤细胞自身迁移能力和肿瘤微环境的改变。IRF5和Wnt5a都能参与恶性肿瘤细胞的迁移过程，并且存在千丝万缕的联系，但二者之间的具体关系尚不清楚，是否共同参与恶性肿瘤细胞的迁移过程尚未见报道。我们的前期研究发现，IRF5能够影响Wnt5a的表达以及胃癌细胞的迁移能力，IRF5/Wnt5a信号通路可能通过改变胃癌细胞自身的迁移能力和肿瘤微环境进而促进胃癌的转移。本项目拟在前期工作的基础上，进一步阐明IRF5/Wnt5a信号通路的功能和具体分子机制，这将有助于建立更完整的胃癌细胞转移的信号通路体系，为胃癌的防治提供新的治疗靶点和手段。

肿瘤微环境的改变是恶性肿瘤细胞发生转移和增殖等现象的关键因素，各种细胞因子的异常分泌会导致Wnt、EGF/VEGF和Notch等多种信号通路的异常激活。各条信号通路之间往往存在着交互作用以及共同的下游信号分子，但在不同细胞中发挥不同功能。我们研究发现：1. FLCN/Rab35信号通路反馈调节EGF诱导的EGFR降解，进而影响胃癌细胞SGC 7901和宫颈癌细胞Hela的增殖过程。2. Notch抑制剂DAPT可以通过调控非经典Notch信号通路激活PI3K/AKT信号及其下游Cdc42，从而加速丝状伪足的形成，最终导致乳腺癌细胞迁移能力的降低。3. Melatonin能够以时间依赖性的方式抑制EGF和VEGF诱导的HUVEC细胞通透性，该过程依赖PI3K/AKT和MEK/ERK信号通路的激活以及下游靶蛋白VE-cadherin的磷酸化。