基于ADME过程相关靶点系统调控的经方黄连药对配伍机理研究

药物间的相互作用实现减毒增效是中医方剂配伍的本质所在。现代研究表明，由体内药动学ADME过程相关转运体和代谢酶介导的药物相互作用是导致药物体内发生改变，疗效发生变化的重要原因。根据我们的研究和有关报道，黄连药对配伍的协同作用与肠道转运蛋白及肝代谢酶的调节有关。为了全面认识黄连药对在ADME过程的相互作用，进而阐明各药对间的本质联系。本项目拟采用蛋白质组学方法，以各黄连药对相应方剂的动物证侯模型为研究对象，确定给予药对前后ADME相关组织细胞膜和微粒体蛋白的差异表达，运用数理统计模型进行综合分析，构建全面反映药对/成分配伍与ADME过程蛋白靶点调控相关性的新型研究模式,该模式既符合多成分、多靶点、整合调节的中医药基本理论，同时以现代系统生物学技术思想进行全面有效的表征，对于认识中医药配伍理论的科学内涵，促进中医药复方作用机制的阐明都具有重要的理论和现实意义。

由药动学ADME过程相关转运体和代谢酶介导的药物相互作用是导致中药方剂配伍增效作用的主要原因。为了全面认识黄连药对在ADME过程的相互作用机制，本课题首先对黄连中主要生物碱成分体内外代谢规律以及配伍吴茱萸、黄芩后的代谢变化进行了系统分析。在此基础上考察了黄连及其配伍黄芩诱导后对大鼠肠粘膜上P-gp功能和肝微粒体5种CYP450亚酶活性的影响。最后运用蛋白质组学方法考察黄连黄芩对大鼠肝药酶和转运蛋白的影响。结果表明：黄连生物碱成分在体内存在广泛的Ⅰ相和Ⅱ相代谢作用，主要代谢部位在肝脏。配伍吴茱萸、黄芩后对黄连生物碱代谢具有明显的抑制作用。介导黄连药对相互作用的代谢酶有P450酶和UGT酶，转运体为P-gp。蛋白质组学研究也证明了上述结果，确定该方法用于二者相互作用原理探索工具的可能性。本研究为从药代动力学角度揭示药对配伍机制提供了实验依据。