透明质酸及受体通路在HIV/KSHV相关恶性肿瘤致病性中的作用

Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) is the etiologic agent of Kaposi's sarcoma (KS) and primary effusion lymphoma (PEL), which represent the major complications causing AIDS patients death. However, currently conventional chemotherapy has poor effect on KS and PEL, that requires deeply understanding how the virus interacts with host factors and identifying novel "drug-target". Hyaluronan and its receptor-mediated signaling are important to a variety of solid tumor including cell proliferation, metastasis and multidrug-resistance. However, its role in viral oncogenesis including HIV/KSHV-associated malignancies remains unclear. To answer these questions, this study will include: 1) determine the role of hyaluronan and related signaling in KS and PEL pathogenesis and tumorigenesis; 2) determine which KSHV-encoded proteins are responsible for activating hyaluronan and related signaling and underlying complex mechanisms; 3) test whether targeting hyaluronan and related signaling will repress KS or PEL tumor progression in xenograft mouse models in vivo. We hope our data will lead to innovative mechanistic insights for the role of hyaluronan and related signaling in viral oncogenesis and provide the framework for development of hyaluronan-focused therapies and implementation of clinical trials for AIDS patients in future.

艾滋病人常死于各种并发症，包括卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）引起的卡波西肉瘤（KS）和原发性渗出性淋巴瘤（PEL）。目前针对这些肿瘤无特效疗法，常规化疗效果不理想。深入了解病毒致病机制及与宿主细胞相互作用有助于发现新药物靶标。透明质酸及受体通路与实体瘤细胞生长、转移、耐药等密切相关，但在HIV/KSHV相关肿瘤中功能不得而知。本研究以HIV/KSHV相关KS和PEL肿瘤为病毒致癌模型，首先研究透明质酸及受体通路在KS肿瘤发生、发展（包括内皮间质化生、糖酵解代谢以及细胞因子生成）和PEL肿瘤多重耐药中的调控机制；其次探讨KSHV病毒蛋白与该通路分子之间的相互作用；最后利用已建立的KS和PEL肿瘤动物模型观察阻断透明质酸及受体通路活性对KS肿瘤形成及PEL多重耐药的影响。本研究将为阐明透明质酸及受体通路在病毒致癌中作用，改善HIV/KSHV相关肿瘤治疗效果，延长病人生存时间提供有价值实验数据。

艾滋病人常死于各种并发症，包括卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）引起的卡波西肉瘤（KS） 和原发性渗出性淋巴瘤（PEL），且目前针对这些致癌病毒引起的肿瘤无特效疗法。 深入了解病毒致癌的分子机制有助于发现新药物靶标。透明质酸及受体通路与多种实体瘤细胞生长、转移、耐药等密切相关，但在致癌病毒尤其是HIV/KSHV相关肿瘤中功能未知。本研究以KS和PEL肿瘤为病毒致癌模型，首先发现透明质酸及受体通路在KS肿瘤发生、发展和PEL肿瘤细胞多重耐药均密切相关；其次揭示了KSHV编码病毒蛋白（主要潜伏蛋白LANA）通过调控不同胞内转录因子和信号通路活性从而激活透明质酸合成及受体通路活性；最后利用已建立的PEL肿瘤动物模型证明阻断透明质酸及受体通路活性可以显著降低PEL肿瘤细胞多重耐药及增强低剂量化疗效果。本研究为阐明透明质酸及受体通路在病毒致癌中作用，改善HIV/KSHV相关肿瘤治疗效果，延长病人生存时间提供有价值实验数据。本项目截止到2018年12月，共发表科研论文25篇，其中SCI论文24篇，总影响因子139.139。在本项目科研经费的支持下课题组培养硕士1名以及青年科研人员1名，并与美国路易斯安那州州立大学医学系Chris Parsons教授课题组建立了长期合作关系。