胆汁酸核受体FXR和相关转录因子在肝再生中的作用

Elucidating the mechanisms of liver regeneration could lead to life-saving therapy for a large number of patients, especially the elderly, after segmental liver transplantation or resection of liver tumors. Our recent publication has shown that Farnesoid X receptor (FXR) alleviates age-related proliferation defects in regenerating mouse livers by binding to the inverted repeat (IR-0) element in intron 3 of forkhead box m1b (Foxm1b) to activate Foxm1b transcription. We found that defective activation of FXR could be an intrinsic defect in aging regenerating livers, and other transcription factors are present as constituents of the multi-protein-DNA complex at the IR-0 element in intron 3 of Foxm1b. In Specific Aim 1 of this proposal, we will determine whether aging may affect the levels of endogenous FXR ligands such as bile acids, oxysterols and others, which could result in defective activation of FXR during liver regeneration. The physiological roles of identified endogenous FXR ligands affected by aging in normal and aging liver regeneration will be explored. In Specific Aim 2, we propose to identify the potential constituent(s) of the multi-protein-DNA complex at the IR-0 element in the Foxm1b intron 3, and investigate the effects of identified transcription factor(s) on liver regeneration of young and old mice, and reveal the molecular mechanisms by which identified transcription factor has its function in liver regeneration. These results from this proposal will help us determine whether FXR and other transcription factor(s) are potential therapeutic candidates for prevention and treatment of insufficient liver regeneration after segmental liver transplantation or resection of liver tumors, which may also have potential implications for treatment of other age-related diseases.

阐明肝再生机制有助于新药开发，挽救肝移植或肿瘤切除后患者特别是老年患者的生命。我们已发表的工作表明，FXR结合到Foxm1b内含子3中的IR-0反应元件上激活Foxm1b的转录，能够有效缓解手术后老年肝再生增殖能力下降的缺陷。我们发现老年患者手术后FXR的激活呈明显缺陷，这可能是导致老年肝再生缺陷的内在原因。我们还发现其他转录因子也结合在IR-0上调控Foxm1b的转录。在本课题中我们将考察年龄是否会影响内源性FXR配体的水平，进而导致手术后肝再生中FXR的激活缺陷。鉴定出的内源配体在正常肝再生和老年肝再生中的作用将被考察。此外，在本课题中我们将鉴定结合在IR-0上的其它转录因子，鉴定出的转录因子在正常肝再生和老年肝再生中的作用和分子机制将被考察。该项目内容均属首次阐述，所得结果有助于鉴定FXR和其他转录因子是否是潜在的治疗手术后肝衰竭的药物靶向，并对其它老年性疾病的治疗具有潜在指导意义。

阐明肝再生机制有助于新药开发，挽救肝移植或肿瘤切除后患者特别是老年患者的生命。在本课题中我们考察了年龄是否会影响内源性FXR配体的水平，进而导致手术后肝再生中FXR的激活缺陷。鉴定出的内源配体在正常肝再生和老年肝再生中的作用被考察。此外，在本课题中我们鉴定了结合在IR-0上的其它转录因子，鉴定出的转录因子在正常肝再生和老年肝再生中的作用和分子机制被考察。我们已发表的工作表明，FXR结合到Foxm1b内含子3中的IR-0反应元件上激活Foxm1b的转录，能够有效缓解手术后老年肝再生增殖能力下降的缺陷。我们发现老年患者手术后FXR的激活呈明显缺陷，这可能是导致老年肝再生缺陷的内在原因。我们还发现其他转录因子也结合在IR-0上调控Foxm1b的转录。通过本课题的实施，申请人的课题组明确了FXR在肝保护和肝再生中的作用，鉴定出启动肝再生的关键调控子，揭示了胆汁酸及其受体在肝再生早期阶段的重要调控机制。FXR基因敲除小鼠实施肝再生，表现有肝再生启动障碍。使用腺病毒在FXR基因敲除小鼠中持续激活FXR则克服了肝再生启动障碍。进一步研究表明，胆汁酸核受体FXR在肝再生早期阶段通过影响c-JUN等肝再生早期调控子启动肝再生，随后通过调控Foxm1b的转录促进肝再生。通过对FXR内源配体胆汁酸各成分的分析，发现胆汁酸成分在成年小鼠和老年小鼠中存在显著差异，老年肝再生增殖能力下降与胆汁酸合成通路的变化密切相关。通过本课题的实施，我们发现和揭示了胆汁酸合成通路在正常肝再生和老年肝再生中的作用，以及胆汁酸核受体FXR在肝再生早期阶段中的作用。鉴于相关机制的重要性，胆汁酸合成通路在正常肝再生和老年肝再生中的分子机制，以及FXR在肝再生早期阶段中的启动分子机制有待进一步明确。该项目所得结果有助于鉴定FXR和其他转录因子是否是潜在的治疗手术后肝衰竭的药物靶向，并对其它老年性疾病的治疗具有潜在指导意义。