EMMPRIN在卡波西肉瘤疱疹病毒致病及致癌机制中的作用

Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) is the etiologic agent of Kaposi's sarcoma (KS) and primary effusion lymphoma (PEL). However, currently conventional chemotherapy has poor effect on KS and PEL, which requires deeply understanding how the virus interacts with host factors and identifying novel "durg-target". We have previously reported that EMMPRIN is involved in cell-invasion of KSHV-infected endothelial cells and multidrug-resistance of KSHV-positive PEL cells, although the mechanisms remain unknown. To answer this question, this study will include: 1) determine whether EMMPRIN interacts with some cellular signaling pathways and cytokines which are activated in KSHV-infected cells. 2) genomic analysis of EMMPRIN-related gene profiles, especially those about inflammation, proliferation, invasion and drug-resistance. 3) test whether targeting EMMPRIN- or related proteins will repress KS tumorigenesis in an mouse model. We hope our data can clarify the roles of EMMPRIN in KSHV and host interaction, identify novel EMMPRIN-related "drug-target" and develop promising strategies against KSHV-related tumors.

卡波西肉瘤疱疹病毒KSHV与人类肿瘤密切相关，深入了解病毒的致病机制有助于发现新的药物靶标。课题组的前期工作发现多功能糖蛋白EMMPRIN介导了KSHV感染的内皮细胞浸润活性及PEL肿瘤细胞的多重耐药，但EMMPRIN调控该功能的分子机制不明。本研究将首先探讨EMMPRIN是否与KSHV感染宿主细胞激活的信号传导通路存在相互作用以及EMMPRIN如何调控KSHV感染相关的炎性因子、趋化因子及浸润因子来发挥其生物学功能；其次利用基因芯片从全基因组水平发现EMMPRIN调控的下游基因，重点关注与炎症、肿瘤细胞增殖、浸润及耐药相关的基因；最后通过建立KS裸鼠动物模型评价以EMMPRIN和相关蛋白为靶标对肿瘤形成的影响。本研究将为阐明EMMPRIN调控网络在KSHV感染宿主细胞及KSHV相关肿瘤形成发展中所起的作用，及发现新的EMMPRIN相关蛋白作为潜在抗KS肿瘤的药物靶标提供实验依据。

卡波西肉瘤疱疹病毒KSHV与数种人类肿瘤密切相关，包括卡波西肉瘤KS和原发性渗出性淋巴瘤PEL。目前针对KSHV相关肿瘤并无特效疗法，常规化疗对它们的效果不理想。因此，深入了解病毒的致病机制以及与宿主细胞相互作用将有助于发现新的药物靶标。课题组的前期工作发现多功能糖蛋白EMMPRIN介导了KSHV感染的内皮细胞浸润活性及PEL肿瘤细胞的多重耐药，但具体分子机制不明。经过4年的研究，我们发现EMMPRIN可以激活PI3K/AKT以及MAPK/ERK通路活性，促进细胞因子IL-6和VEGF的生成，从而增强内皮细胞的浸润能力；利用Illumina基因芯片我们首次明确了EMMPRIN和KSHV病毒感染在原代内皮细胞内的调控网络，并发现了一些受EMMPRIN调控且与病毒致病性密切相关的新基因；最后通过建立KS裸鼠模型发现抑制EMMPRIN和下游基因如ADAMTS1的表达可以显著阻滞KS肿瘤的生长。本项目截止到2016年12月，共发表科研论文20篇，其中SCI论文19篇，总影响因子105.072，另有数篇论文正在评审或者撰写中。此外，在本项目科研经费的支持下，课题组培养硕士1名和青年科研人员1名，并与美国路易斯安那州州立大学医学系Chris Parsons教授课题组建立了长期合作关系。