激素暴露及易感SNPs位点与脑卒中风险的关联性研究

本项目以现场人群研究与实验室研究相结合，采用流行病学病例-对照研究方法和分子生物学技术，从激素暴露（COC）与ACE/AGT基因功能性SNPs交互作用入手，应用SNPs高通量检测技术，研究激素暴露及RAS通路2个基因8个位点（从AGT基因不同区域可能影响基因功能表达的角度出发，选择AGT基因5'和3'侧翼区，5'和3'非翻译区及所有外显子区的非同义突变的SNPs作为研究的6个靶位点，同时选择ACE基因2个功能性位点作为研究的靶位点）对脑卒中易感性的影响，分析联合基因型-表型相互关系，评价和识别环境因素及易感基因对女性脑卒中发病风险的作用。在机制方面，探讨激素可能对ACE/AGT基因其表达水平的功能性SNPs的影响。课题对明确COC与脑卒中遗传易感性的关联性，完善中国妇女选择COC的医学筛查标准，保障公众避孕安全，以进行风险评价和管理，制定预防控制策略，促进妇女健康有实际应用价。

脑卒中以其高发病率、高死亡率和高致残率的特点，给家庭和社会带来了沉重的负担。除高血压、高血脂、饮酒等因素外，使用复方口服避孕药（COC）是脑卒中的重要危险因素之一。然而这些环境因素仅能解释部分脑卒中事件的发生，比如同样服用COC的妇女仅有一小部分发生脑卒中，因此不同的个体对于脑卒中存在遗传易感性的差异。本研究采用病例-对照的方法研究COC暴露、遗传易感性与脑卒中发病风险的关系。结果表明，血管紧张素转换酶（ACE）基因的I/D位点ID/DD基因型和A-240T位点TA/TT基因型与COC暴露存在联合作用，增加女性脑卒中的发病风险。血管紧张素原（AGT）基因的A-6G位点AG/GG基因型和C11535A位点CA/AA基因型能型降低梗塞型脑卒中的发病风险， 而C11535A位点AA基因型则使出血型脑卒中的发病风险升高。全基因组关联研究(GWAS)所报道的14个阳性位点中，rs10958409和rs1333040遗传变异与女性脑卒中及其亚型相关联，且该遗传变异联合COC使用显著增加脑卒中尤其是出血型脑卒中的发病风险。本研究为指导安全避孕、开展女性脑卒中的病因研究及其安全防治提供了科学依据。