乳腺癌细胞雌激素受体对Bmi-1基因的表达调节作用及机制

雌激素受体（Estrogen receptor, ER）与乳腺癌的发生以及生物学行为具有密切的关系，也是乳腺癌内分泌治疗的靶点及预后判断指标。阐明雌激素受体介导的分子机制对于乳腺癌的发生与治疗都具有重要的意义。Bmi-1多梳蛋白为多梳抑制复合物PRC1的主要成分，具有癌基因的作用而调节肿瘤及干细胞的生长、存活等。最近我们发现乳腺癌组织中雌激素受体状态与Bmi-1基因表达具有正相关性，同时雌激素可上调Bmi-1基因表达，而Bmi-1基因启动子区具有雌激素受体作用相关元件。本研究将通过进一步确定在乳腺癌细胞中雌激素对Bmi-1基因表达的调控作用、分析雌激素受体与Bmi-1基因启动子调控元件的相互作用，以及确定雌激素受体调节Bmi-1基因相关的特异基因表达谱。旨在阐明雌激素受体对Bmi-1基因表达的调节机制及在乳腺癌发生中的作用。

研究证明：1) 雌激素受体可通过作用于Bmi1基因启动子的雌激素受体作用相关元件而激活其转录；2) ERα与Bmi1的调节作用与乳腺癌的临床病理学特性密切相关：ERα与Bmi1表达时，p16表达受到抑制，而反之，ERα阴性乳腺癌 Bmi1表达缺失，而p16异常表达，主要分布于HER2-enriched和三阴（TNBC）乳腺癌亚型中。同时，p16表达异常的病例具有较高的Ki-67分裂指数，患者预后较差，因此ERα与Bmi1表达缺失时异常表达的p16可作为雌激素受体阴性的乳腺癌的标志。同时，免疫组化染色检测p16异常表达具有简单、重复性好的特点，适于作为肿瘤生物学标志用于临床病理诊断；3) 本研究同时发现p16基因异常表达，可能涉及其存的Ink4-Arf 基因位点，该位点包括p16、p14ARF（或p19ARF）均异常高表达。而恢复ERα 或Bmi1基因表达可通过作用于Ink4-Arf 基因位点而抑制乳腺癌细胞p16、p14ARF的水平。本研究目前已发表文章1篇，正在总结1篇，参加全国性会议发言1次，培养研究生两名。本研究结果对于阐明雌激素受体介导的分子机制以及乳腺癌的发生与治疗具有重要的意义。