雌激素受体与乳腺癌细胞紫杉醇耐药表型的关系及作用机制研究

雌激素受体在乳腺癌细胞耐药中的作用日益显现。紫杉醇是临床治疗乳腺癌的一线化疗药物。临床观察与实验研究显示，ERα表达水平与乳腺癌细胞对紫杉醇的耐受性呈正相关，我们前期研究也证实紫杉醇能够诱导ERα表达，提示ERα与乳腺癌细胞耐药密切相关。ER可由经典和非经典两条途径调控靶基因表达。在非经典途径中ER能够和Sp1或Ap1等转录因子形成复合物间接地与非ER识别序列结合或非典型的ER识别序列结合，调控下游靶基因活性。MDR1基因高表达是肿瘤细胞耐药的重要机制。其基因产物Pgp是一种ATP依赖的膜蛋白，能将底物泵出胞外，而紫杉醇是Pgp的底物之一。MDR1基因可受转录因子Sp1、Ap1调控，且生物信息学分析显示MDR1启动子区具有ERE 1/2序列。本项目假设：ERα能够通过非经典途径促进MDR1基因转录，增强细胞对药物的抗性，紫杉醇治疗的同时拮抗ERα的作用可以提高乳腺癌细胞化疗敏感性。

化疗通常用于早期侵润性和晚期乳腺癌的术前或术后治疗，而耐药是导致化疗失败的主要原因。乳腺癌是雌激素依赖性恶性肿瘤，雌激素受体ERα在乳腺癌的发生、发展及药物反应中均发挥重要作用。日益增多的临床回顾性研究和体外实验显示，与ERα（-）乳腺癌患者相比，ER（+）乳腺癌患者更易产生化疗耐药。 认识ERα导致化疗耐药的机制将有效改善乳腺癌患者的化疗疗效，延长患者生存时间。多药耐药基因MDR1异常高表达是肿瘤细胞产生耐药的重要机制之一。MDR1产物p-170是一种细胞膜蛋白， 能够利用ATP供能， 将其底物泵出细胞， 许多抗肿瘤药物，包括进展期乳腺癌的一线化疗药紫杉醇，均是P-170蛋白的底物，MDR1异常高表达可降低细胞内有效药物浓度，导致肿瘤细胞耐药。 探索ERα与MDR1异常高表达之间的功能联系，对认识乳腺癌耐药细胞耐药机制及临床转化具有特殊意义。本课题从分子、细胞及整体动物层面系统分析探讨了ERα与MDR1异常表达及乳腺癌细胞耐药表型形成之间的功能联系和分子机制，证实在 化疗药物作用下，ERα可以在Sp1转录因子帮助下，与多药耐药基因MDR1启动子上的非典型ERE元件（ERE1/2）结合激活MDR1转录，促进ERα（+）乳腺癌细胞耐药，ERα选择性抑制剂ICI可以有效降低细胞内ERα和MDR1基因的表达水平，增强荷瘤鼠乳腺癌对紫杉醇的反应性。这一研究揭示了一个全新的机制，即ERα是乳腺癌细胞多药耐药信号通路的重要上游调控因子，在细胞受到化疗药物作用时，ERα能够通过激活MDR1基因表达促进ERα（+）乳腺癌细胞药耐表型的形成。这一发现对深入认识和探讨ERα（+）乳腺癌及其他雌激素依赖型肿瘤耐药的形成机制提供了全新的视角，同时也对临床上制定新的乳腺癌化疗策略富有启发意义。