治疗帕金森病α-synuclein寡聚体特异性模拟抗原表位疫苗的研究

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer's disease and no cure is currently available. Recent results suggest that α-synuclein (α-syn) oligomers play a critical role in the processes of PD. Considering the adverse effect of vaccine targeting α-syn monomers, we will develop a therapeutic PD vaccine with a oligomer specific mimotope A11 selected by our laboratory. A11 is a short peptide with low immunogenicity. In order to improve its immunogenicity and therapeutic effect, we here will genetically fuse A11 to hepatitis B core (HBc) protein. The expressed fusion protein may self-assemble into HBc chimeric virus-like particles (cVLP) with A11 on the surface. Immunization with the HBc-A11 cVLP may induce high titer antibody against α-syn oligomers, and rescue the motor and memory deficits of PD transgenic mice and attenuate pathology in the mouse brains. Strategies aimed at clearing a-syn oligomers could hold promise as a disease-modifying therapy to prevent the progress of PD and related a-synucleinopathies.

帕金森病（PD）是发病率仅次于老年痴呆的一种神经退行性疾病，尚无有效的治疗方法，对PD的免疫治疗逐渐成为PD领域的热点之一，而针对机体中具有正常生理功能的α-syn可能诱发自身免疫性反应。由α-syn单体聚集成的寡聚体被认为是PD发生发展的主要因素，该寡聚体具有单体所未有的特异性抗原表位。在之前的研究中，我们筛选获得了该特异性多肽表位A11。但该表位分子量小，含有9个氨基酸，免疫原性差。为了提高其免疫原性和治疗效果，我们拟将A11与乙肝核心抗原（HBc）在大肠杆菌中融合表达，制备可在HBc免疫优势区展示A11的嵌合病毒样颗粒（cVLP）。然后我们将纯化后的HBc-A11 cVLP免疫PD转基因小鼠，希望可诱发机体产生高滴度的α-syn寡聚体抗体，并对该模型具有较好的治疗效果和安全性。我们的研究将为PD的治疗提供新的方法和思路。

帕金森病(PD)是发病率仅次于老年痴呆的一种神经退行性疾病，尚无有效的治疗方法，对PD的免疫治疗逐渐成为PD领域的热点之一，而针对机体中具有正常生理功能的α-syn可能诱发自身免疫性反应。由α-syn单体聚集成的寡聚体被认为是PD发生发展的主要因素，该寡聚体具有单体所未有的特异性抗原表位。我们筛选获得了该特异性多肽表位A11及OC。但这两个表位分子量小，含有9个氨基酸，免疫原性差。为了提高它们的免疫原性和治疗效果，我们将A11、OC分别与乙肝核心抗原(HBc)在大肠杆菌中融合表达，制备可在HBc免疫优势区分别展示A11及OC的嵌合病毒样颗粒(cVLPs)。我们制备获得了纯度较高的粒径大小约为30nm的HBc-OC及HBc-A11 cVLP疫苗。将HBc-OC及HBc-A11 cVLP疫苗协同铝佐剂免疫PD转基因小鼠，产生了较高的针对表位及α-syn寡聚体的抗体，显著改善了PD转基因小鼠的行为学及病理变化，且相较于HBc-OC，HBc-A11 cVLP疫苗的治疗效果可能更好。以上结果表明HBc-OC及HBc-A11 cVLP疫苗具有较好的治疗PD转基因小鼠的效果，但A11是否为最强免疫原性表位尚未可知。为快速获得强免疫原性疫苗表位，我们利用SpyCatcher/SpyTag技术和短HBc构建了简单、安全、快速、通用的疫苗表位筛选系统，该系统可在4-6周筛选获得强免疫原性表位。各种表位如线性、环形及磷酸化表位等均可在HBc上展示，并产生了高滴度的针对表位的抗体。我们利用该系统从新型冠状病毒结构蛋白中筛选获得了新型冠状病毒中和表位。我们的研究将为神经退行性疾病及传染病等疾病的疫苗研发奠定基础。