IKK相关激酶IKKi在肿瘤发生发展中的作用及机制

经典的IKK复合体（IKKa、IKKb、IKKr）通过激活转录因子NF-kB发挥炎症效应，并参与肿瘤的发生发展，而IKK相关激酶（IKKRK）包括IKKi和TBK1，其通过激活转录因子IRF3/7发挥抗病毒效应。然而，近来研究发现，IKKRK也参与肿瘤细胞株的生长和成瘤性，故被称为癌基因。虽然IKKi和乳腺癌有密切的关联，其是否参与其它肿瘤的发生发展还有待探讨。并且，IKKi和TBK1在肿瘤发生发展中的作用机制还很不清楚。基于我们的预实验工作，本申请将从肺癌和肠癌病人样本分析入手，重点研究阐明IKKi在炎症促进肿瘤如肺癌和肠癌等发生发展中作用机制，主要内容包括肿瘤微环境中炎症因子诱导IKKi表达的机制，诱导的IKKi进一步激活下游肿瘤相关因子的表达、促进肿瘤细胞的生长和抑制肿瘤细胞凋亡的分子机制，以及筛选IKKi相互作用蛋白和鉴定其在IKKi发挥功能中的调控作用。

炎症在肿瘤的发生发展中发挥重要的促进作用。该项目研究了IKK及相关激酶（IKKi、TBK1）在炎症性转录因子NF-kB激活中的作用与机制。白介素-17(IL-17)细胞因子是一个重要的促炎细胞因子，在包括肿瘤在内的多种炎症性疾病的病理发展中发挥重要作用。我们研究阐明了IL-17的信号转导及其调控机制，发现1）IL-17通过TAK1复合体（TAB2/TAB3/TAK1）激活IKK，进而激活下游NF-kB信号通路，诱导炎症效应；2）IL-17通过激活NF-kB信号通路抑制microRNA-23b的表达，而microRNA-23b靶向TAK1复合体抑制炎症性细胞因子信号通路，形成炎症放大的正反馈循环；3）持续IL-17刺激细胞导致该通路中关键分子Act1的泛素化降解，致使细胞对IL-17脱敏，避免了持续的炎症效应；4）Act1是IKK相关激酶（IKKi、TBK1）激酶的底物。IKK相关激酶通过磷酸化Act1上的三个Ser位点抑制了IL-17激活NF-kB信号通路，形成负反馈循环调控。我们还发现，IKKi在肺癌病人样本中上调，参与调控癌细胞的肺转移。此外，发现IL-17家族细胞因子IL-17C结合“孤儿”受体IL-17RE，诱导炎症效应，在肠癌病理中通过调控上皮细胞的存活来促进肿瘤的发生发展。研究成果发表在Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity、Science Signaling、Molecular& Cellular Biology等国际重要学术期刊上，得到国际同行专家的高度关注，同行专家在Nature Reviews Immunology、Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity等重要学术期刊和Faculty of 1000上对我们的工作进行了亮点点评和专评。