白细胞介素在胃肠癌发生发展中的协作机制

The aim of this integrated grant is to disect the functional signaling network of interleukins in the gastrointestinal tumorigenesis to understand the mechanisms of uncontrolled inflammation in promoting tumor development. The grant is proposed to investigate: 1) The association of the expression levels of IL-1b and related inflammasome, IL-6 and IL-17 in human gastrointestinal tumors, and the potential roles of the cytokines in early diagnosis for the high-risk individuals of gastrointestinal tumors; 2) The functional interactions and mechanisms of IL-1b, IL-6 and IL-17 in the development of gastrointestinal tumors; 3) The dynamic changes of IL-1b, IL-6 and IL-17 in the gastrointestinal tumorigenesis; 4) The cooperational signaling network of IL-1b, IL-6 and IL-17 in promoting malignant transformation of gastrointestinal epithelial cells. Through combining advanced approaches in tumor biology, immunology, cell biology，biochemical and molecular biology, and bioinformatics, analyzing clinical samples, and using in vivo mouse disease models and in vitro cell culture system, this grant will systemically demonstrate the critical roles and cooperational signaling network of these interleukins in the development of gastrointestinal tumors to provide new targets, markers and strategies for early diagnosis, prevention and therapy of inflammation-driven tumors.

该集成项目主要针对非可控性炎症恶性转化中的白介素细胞因子在胃肠癌症发生发展中的功能及协作信号网络开展研究。拟研究IL-1b及相关炎症小体、IL-6和IL-17在人胃肠肿瘤组织中的表达相关性及其在胃肠肿瘤高危人群中的早期诊断中作用；IL-1b、IL-6和IL-17在胃肠肿瘤发生发展中的功能关联性及作用机制；IL-1b、IL-6和IL-17在胃肠肿瘤发生发展中的动态变化规律；IL-1b、IL-6和IL-17在诱发胃肠上皮细胞恶性转化过程中的协作信号网络。通过整合应用肿瘤学、免疫学、细胞生物学、生化与分子生物学和生物信息学等研究手段，利用临床病人样本，结合小鼠体内疾病模型和细胞体外研究体系，该项目将系统阐明这些白介素细胞因子在胃肠癌发生发展的功能与协作网络，为炎症相关性肿瘤的早期诊断、早期预防和早期治疗提供新的理论基础、新靶点和新策略。

慢性非可控性炎症对胃肠肿瘤发生发展的影响与免疫细胞释放的炎性细胞因子有关。我们收集了健康人、胃炎及胃癌患者、结肠炎及结肠癌患者的血清标本，分析发现白介素细胞因子IL-6、IL-17和IL-1b与胃肠炎及癌症病理相关。我们通过IL-1b和IL-17单个或者一起过表达系统分析研究发现在胃癌发生发展过程中IL-1b和IL-17通过调控IL-6等炎症性基因的表达促进癌症的病理。IL-1b的剪切加工需要NLRP3炎症小体。通过引起自发炎症的NLRP3突变位点的基因敲进小鼠，我们研究发现NLRP3及相关IL-1b通过调节肠道菌群及相关条件性T细胞等因素参与调控了肠炎及相关肠癌的病理发生发展。IL-1b和IL-6促进Th17细胞分化及IL-17分泌。通过基因敲除小鼠模型，我们研究发现IL-17与微环境中其他因子一起调控了肠道上皮细胞的损伤修复进而调控了肠道菌群紊乱引发的肠炎病理，同时发现其他IL-17家族细胞因子在肠炎及相关肠癌发生发展中的功能及潜在作用机制。项目研究成果为胃肠道炎症相关肿瘤的防诊治提供了的理论基础、潜在新靶标与策略。