大环Pauson-Khand反应构筑[n.2.1]双环骨架及其在天然产物全合成中的应用

Pauson-Khand reaction is widely applied in construction of cyclopentanone. However, this reaction is rarely employed in the synthesis of macrocyclic compounds, due to the lack of effective chelating between the remote enyne and catalyst. In this project, a new type of macrocyclic Pauson-Khand reaction is developed for the construction of anti-Bredt bicyclo[n.2.1] skeletons, which is realized by using inner carbon-carbon unsaturated bond as a tether and as well as a ligand. The total syntheses of bicyclo[7.2.1] diterpenoids with important biological activities (e.g. Shikoccin, O-Methylshikoccin, Epoxyshikoccin, and O-(methylepoxy)shikoccin) would be implemented based on this reaction. The tricyclo[7.2.1.0] framework could also be established by further derivatization of the unsaturated carbon-carbon of the resulted bicyclo[7.2.1]dodecene, employing Conia-Ene reaction or reductive radical cascade reaction. Then the total synthesis of structurally complex diterpenoids such as Xerophinoid A, Longikaurin E and Trichorabdal A could be accomplished via this strategy.

Pauson-Khand反应是构建环戊烯酮结构的重要方法之一，由于分子内远距离的烯炔之间很难形成有效地络合，因而很少被用于合成大环化合物。本项目设计使用不饱和键连接的烯炔底物，通过不饱和键的络合作用使分子内远距离的烯炔之间顺利发生Pauson-Khand反应，从而实现大环化合物的制备并构建具有反Bredt规则 [n,2,1] 双环骨架。基于此方法，开展具有重要生理活性的双环[7,2,1]二萜类天然产物Shikoccin、O-Methylshikoccin、Epoxyshikoccin和O-(methylepoxy)shikoccin等的全合成研究工作。利用作为连接和配位基团的不饱和键，发生进一步的Conia-Ene反应或自由基环化反应，构建三环[7.2.1.0]三环骨架，开展二萜类天然产物Xerophinoid A、Longikaurin E和Trichorabdal A等的全合成研究。

本项目以具有反Bredt规则[n.2.1]桥环骨架天然产物为目标导向，设计使用不饱和键连接的烯炔底物，探索分子内远距离的烯炔之间发生头对尾的Pauson-Khand反应一步实现大环与环戊烯酮结构的构建方法。. 通过设计并合成了分子内不饱和的碳碳键作为配位连接基团尝试大环化反应。目前以炔键为配位基团的烯炔底物，经一系列反应条件的筛选后成功的以中等产率得到了正常的分子内“头对头”大环Pauson-Khand反应产物。以二氯二羰基铑为催化剂，得到了[2+2+2]环加成反应，以及进一步芳构化的产物。在八羰基合二钴催化下，也可控制反应条件得到烯炔环化串联反应的产物，但产物因结构的原因稳定性不好。烯烃也用来作为底物的配位基团。试验中发现碳链中间的烯烃会与末端烯烃产生竞争反应，形成更为稳定的小环结构产物。利用苯环的双键为配位基团成功实现了头对尾Pauson-Khand反应产物，进一步反应条件筛选仍在进行中。以吲哚双键为配位基团时，意外发现了酯基迁移串联[3+2]环加成反应，后续成功完成了反应条件优化、底物拓展，并用于生物碱士的宁骨架的合成研究。. 此外，对得到的环化产物进行了初步的生物活性测试：包括抗植物病原菌活性、抗肿瘤活性、神经营养活性等。其中一些环化产物表现出一定的杀虫和抗癌活性，有望做进一步研究。