血管内皮生长因子-A在慢性心衰过程中的作用机制研究

The latest research shows that vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) promotes cardiac vascular regeneration, and the regeneration plays a key role in the growth of myocardial cells and cardiac hypertrophy. However, whether VEGF-A promotes cardiac hypertrophy is unclear in the process of chronic heart failure. Our previous studies found that, in the aging process, increase of VEGF-A level can lead to cardiac hypertrophy, and cardiac systolic function is impaired, which suggesting that VEGF-A is helpful for cardiac expansion adaptively and improve heart function, and it also can cause pathological cardiac hypertrophy and lead to heart failure. This project intends to study on the mechanism of VEGF-A in the process of chronic heart failure, and explore the stress response pathways in.pathological myocardial hypertrophy. So we can make the effect of VEGF-A dependent signaling pathways clear, and provide new ideas and methods in clinical treatment for pathological cardiac hypertrophy. If we make it, we can control the process of heart failure better, and get a new method to a cure heart failure.

最新研究显示，血管内皮生长因子-A促进心脏血管再生，而再生的心脏血管对于心肌细胞生长和心肌肥大起到了关键作用，然而VEGF-A在慢性心衰过程中是否促进心肌肥大目前尚不清楚。我们前期研究发现，在衰老过程中，VEGF-A水平的增加可引起心脏肥大，心脏收缩功能受损，这提示我们VEGF-A有利于心脏适应性扩大改善心功能，但也会引起病理性心肌肥厚导致心衰。本课题拟研究慢性心衰过程中VEGF-A影响心脏功能的作用机制，探索病理性心肌肥厚的应激反应通路，明确VEGF-A依赖的信号通路在其中的作用，从而为临床治疗病理性心肌肥厚提供新思路、新方法，以期更好地控制心衰发生过程，达到治愈心衰的目的。

心力衰竭的发生机制一直是国内外研究的热点，其中VEGF-A及其下游信号通路作为影响心脏功能的关键因素越来越受到国内外学者的关注。基于血管内皮生长因子-A促进心脏血管再生，而再生的心脏血管能够促进心肌细胞生长和心肌肥大，而VEGF-A在慢性心衰过程中功能不详的科学问题，本课题致力于研究慢性心衰过程中VEGF-A影响心脏功能的作用机制。根据项目研究计划中研究要点开展，靶向处理心肌细胞中的VEGF-A受体，研究VEGF-A依赖的信号通路。结果显示：相对于野生型对照组，成年 VEGF- A hyper 小鼠心脏 VEGF-A 转录水平显著上调（0.62 vs 0.9，P＜0.05）；幼年和老年 VEGF- A hyper 小鼠心脏VEGF-A蛋白表达水平显著增加（500 vs 1300 pg/ml，1000 vs 2200 pg/ml，P＜0.05）；WB实验显示：相对于野生型对照组，VEGF-A hyper小鼠心肌组织 VEGF-A 的表达显著增加（P＜0.05）。心肌肥厚作用显著，心肌肥厚标志物（BNP,βMHC）蛋白表达显著增加（P＜0.05）。提示信号通路的激活能够影响生理性心脏扩大和病理性心肌肥大。实验中给予VEGF-A hyper基因小鼠抗VEGF-A抗体结果显示：相对于对照组，高剂量组、中剂量组和免疫球蛋白组的的HW/BW均显著下降（0.004，0.005, 0.005，P均＜0.05）。即中和循环中VEGF-A及阻断F1k1能够使心脏大小、心脏血管再生正常化并存在剂量依赖性。提示病理性心肌肥厚的发生继发于VEGF-A诱导的血管再生，VEGF-A直接诱导的心肌肥厚在应激急性期心肌适应性扩大过程中起到了显著促进作用。综合以上实验结果，发现循环中VEGF-A水平增加可能使得长期慢性应激导致的心肌肥厚过程中获益。通过以上研究为探索VEGF-A影响心脏功能的具体机制提供了实验基础，为临床治疗心衰提供了新的靶点和新的思路。