S100P/RAGE自分泌及其激活NFκB信号传导在胰腺癌靶向治疗中的作用

胰腺癌由于缺乏有效的治疗措施，在所有的肿瘤中预后最差，因而发现新的治疗靶体及靶向治疗成为目前胰腺癌治疗中需迫切解决的问题。本研究目的是通过研究S100P蛋白在促进胰腺癌生长中的作用机制，以期发现新的干预靶点。我们前期研究发现，S100P在胰腺癌中呈高表达并可促进胰腺癌细胞的生长和存活，并且证实S100P活化的关键机制是晚期糖基化终末产物受体（RAGE）的激活。拟开展的研究将进一步确定S100P促进胰腺癌生长的作用部位和机制，明确RAGE在S100P激活机制中的关键作用，并阐明S100P/RAGE相互作用对胰腺癌生长的细胞内、外信号传导途径的影响。重点研究胰腺癌细胞的存活机制，并探讨S100P/RAGE激活NFκB通路在其中所起的关键作用，从而为临床开展靶向治疗奠定实验基础。

许多肿瘤相关基质被认为是在恶性基因型进展中起着活跃而重要的作用。我们的初步资料显示胰腺癌的基质细胞在促进细胞增生、转移、侵袭和化疗耐药性方面起着积极的促进作用。为了探索肿瘤-间质之间的作用机制，我们探索了S100P无论是体内体外均促进了胰腺癌的生长和存活。我们的资料也部分支持了S100P通过自分泌和旁分泌的形式刺激间质细胞产生一种特殊的肿瘤微环境从而进一步促进肿瘤进展。这些研究可成为研究胰腺癌新型基质靶向治疗的理论基础。最近也有很多尝试检测吉西他滨耐药的分子标志物。目前有证据显示STAT3和其它信号转导因子在恶性肿瘤中起着潜在作用，我们检测并靶向针对了STAT3, DDK1, NFкBiz等信号转导因子，发现靶向STAT3似乎在治疗中很有价值，但在目前的试验中，无论是STAT3还是其它信号转导因子均不能预测吉西他滨的治疗敏感性。在今后的研究中，发现有效的靶向基因和生物指标可以预测化疗的反应性仍是一种挑战。