基因与化疗药物共传输纳米载体设计及其协同抗肿瘤作用机制研究

本项目针对目前肿瘤化疗中存在的靶向、毒性、多药耐药等问题，构建了一种集化疗药物和基因于一体的药物与基因共传输载体系统。这种载体同时负载前体药物、化疗药物、多药耐药基因以及自杀基因，自杀基因中启动子的肿瘤特异选择性和靶向配体的偶联使载体具有双重靶向特异性，负载的多药耐药干扰RNAi能克服靶细胞的多药耐药，而前体药物在自杀基因的催化下由无毒的前体药物转变成化疗药物。这种载体系统同时具有多药耐药逆转、酶解药物前体治疗和普通化疗药物治疗三重作用，能够最大程度提高药物的生物利用度，降低化疗药物的毒副作用，增强其靶向特异性以期达到最佳治疗效果。并通过分子/细胞生物学、细胞和活体的动态示踪研究纳米载药的药代动力学、多级缓控释行为和抗肿瘤作用机制，为多类药物联合靶向与协同治疗肿瘤提供可靠的实验依据，实现肿瘤治疗的新突破。

本项目研究已完成了预期的研究内容和目标。发表期刊论文6篇，其中SCI论文5篇，发明专利7项，参加国际学术会议3次，培养博士1名，硕士4名。成功设计和制备了一系列三嵌断的聚多肽材料PEG-PLL-PLLeu。该聚多肽材料可用来同时负载多烯紫杉醇（DTX）和抗凋亡蛋白Bcl-2 siRNA。DTX和Bcl-2 siRNA的共传递体系能够显著抑制肿瘤生长，有效下调肿瘤中抗凋亡蛋白的表达，从而可以在降低化疗药物用量的同时提高疗效，起到协同增效的作用。基于聚多肽纳米颗粒，我们构建了一种自杀基因传输系统-大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因（CD/5-FC），制备的自杀基因纳米颗粒体系稳定，基因转染效率高，CD基因能够有效表达，在细胞水平上治疗效果显著。为基因治疗肿瘤提供可靠的临床前证据，实现肿瘤治疗的新突破。