基于GSK-3β-Aβ-pTau通路探讨磷脂转运蛋白在阿尔茨海默病发生发展中的作用

Phospholipid transfer protein (PLTP) belongs to the lipid transfer glycoprotein family. Studies have shown that PLTP is closely related to Alzheimer’s disease (AD); however, the specific role of PLTP and its mechanism remain largely unknown. Beta-amyloid (Aβ) and hyperphosphorylated Tau protein play a key role in the progress of AD. We have demonstrated that deficiency of PLTP increased Aβ. Consistent with this, overexpression of PLTP decreased Aβ and improved AD. It was also found that the recombinant PLTP protein inhibited phosphorylation of Tau via inhibition of activity of glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3β). In addition, GSK-3β has been shown to increase tau hyperphosphorylation by multiple pathways and AB production by upregulation of BACE1. Therefore, overexpression of PLTP should have preventive and therapeutic effects on AD via inhibition of GSK-3β and its subsequent consequences, such as inhibition of Aβ production and hyperphosphorylation of Tau. Here in this project, we propose to use APP/PS1/Tau triple transgenic(3×Tg-AD) mice and adenovirus-mediated gene transfection techniques to demonstrate the neuroprotective effect of overexpressing PLTP and provide valuable targets and therapeutic approaches to AD.

磷脂转运蛋白（PLTP）与阿尔茨海默病（AD）密切相关，但其在AD发生中的作用及机制未明。β淀粉样蛋白（Aβ）和异常磷酸化的Tau蛋白是AD发生的关键物质。我们前期研究发现PLTP缺乏可促进Aβ产生，过表达PLTP可减少Aβ产生，改善AD。另有研究发现重组PLTP能抑制Tau蛋白磷酸化，其机制为抑制GSK-3β活性。而GSK-3β可上调BACE1促进Aβ产生，也可经多通路促进Tau蛋白的异常磷酸化。因此我们推测：PLTP过表达可通过促进GSK-3β失活而减少Aβ的产生和Tau蛋白磷酸化对AD具有防治作用。本课题拟以3×Tg-AD（即APP/PS1/Tau三重转基因）小鼠为AD模型，腺病毒介导PLTP基因脑室内转染构建PLTP过表达模型，通过学习记忆、病理学、蛋白、基因等指标检测，确定PLTP过表达对AD的防治作用，并对其可能机制进行探讨，为以PLTP作为新靶标探索AD治疗的新思路提供依据。

磷脂转运蛋白（PLTP）与阿尔茨海默病（AD）密切相关，但其在AD发生中的作用及机制未明。β淀粉样蛋白（Aβ）和异常磷酸化的Tau蛋白是AD发生的关键物质。我们前期研究发现PLTP缺乏可促进Aβ产生，过表达PLTP可减少Aβ产生，改善AD。另有研究发现重组PLTP能抑制Tau蛋白磷酸化，其机制为抑制GSK-3β活性。而GSK-3β可上调BACE1促进Aβ产生，也可经多通路促进Tau蛋白的异常磷酸化。因此我们推测：PLTP过表达可通过调控GSK-3β影响Aβ的产生和Tau蛋白磷酸化对AD发挥防治作用。本课题以3×Tg-AD（即APP/PS1/Tau三重转基因）小鼠为AD模型，腺病毒介导PLTP基因脑室内转染构建PLTP过表达模型，通过学习记忆、病理学、蛋白、基因等指标的检测，观察PLTP过表达对AD的防治作用，并对其可能机制进行了初探。我们的研究结果发现：PLTP过表达可明显改善3×Tg-AD小鼠认知功能的下降，减少其老年斑和神经纤维缠结的形成，同时也降低其Aβ1-40、Aβ1-42和磷酸化Tau蛋白的水平，其机制与PLTP过表达而促进GSK-3β磷酸化，使其失活有关。本课题以目前被认为较好的模拟人类AD的三重转基因小鼠为模型，阐明了PLTP过表达对AD的防治作用，为以PLTP为靶标开发AD防治的策略提供了新思路和实验依据。