PPARβ-PGI2通路调控神经元退变作用研究

神经元退变已成为严重困扰老年健康的最大难题之一，深入研究神经元退变的发病机制和开发有效的防治药物是当今神经病学、老年医学和抗衰老药物药理学研究领域的重要课题之一。已有研究表明，CNS炎症/氧化应激参与了神经元损伤和退变过程，PPARβ激活能明显抑制外周及CNS炎症/氧化应激。在初步证明PPARβ和COX2表达参与全脑缺血/再灌注脑损伤的基础上，我们提出PPARβ-PGI2通路在神经元退变的调控中起着重要作用。本课题拟采用全脑缺血/再灌注损伤致血管性痴呆模型，以行为学、组织病理学、生化酶学和分子生物学的最新研究技术，系统研究PPARβ-PGI2通路在神经元退变中的意义。本研究结果将全面揭示炎症反应参与神经元退变过程的调节，进一步阐明神经元退变机制、寻找干预脑损伤和神经元退变的新靶点，以多靶点干预炎症调节通路，开发有效的脑损伤和神经元退变的保护药物，有着十分重要的理论价值和应用价值。

神经元退变是严重困扰老年健康的最大难题之一，深入研究其发病机制和开发有效防治药物是当今神经病学、老年医学和抗衰老药物药理学研究领域的重要课题之一。本课题采用全脑缺血/再灌注损伤（GCIR）致血管性痴呆模型，以行为学、组织病理学、生化酶学和分子生物学等研究技术，分别利用PPARβ激动剂GW0742、NF-κB阻断剂PDTC、COX2抑制剂美洛昔康和IP激动剂BPS系统研究了PPARβ-NF-κB-COX2-PGI2这一炎症调控信号通路的作用及干预该通路中各靶点对GCIR的影响。结果显示，GCIR导致大鼠皮层和海马神经细胞损伤，大鼠空间学习记忆能力发生障碍；与此同时，GCIR大鼠皮层和海马PGI2含量，以及COX2、PGIS、IP、NF-κB、PPARβ mRNA和蛋白表达均呈时间依赖性增加，该时程变化在海马的表达明显先于皮层。GW0742、PDTC、美洛昔康或BPS单一干预对GCIR所致大鼠脑损伤均具有明显保护作用，PPARβ、NF-κB、COX2及PGI2的表达及含量亦发生相应改变。上述结果提示，PPARβ-NF-κB-COX2-PGI2这一炎症调控信号通路可能参与了GCIR损伤的发生发展过程；其中NF-κB和COX2表达增加对于机体是损伤性因素，而 IP和PPARβ则可能为保护性增加。同时，干预该通路中任一节点均明显影响其他节点，产生调节该通路平衡的作用，从而改善GCIR损伤，故重建该通路平衡可能是治疗GCIR脑损伤的新策略。