COX2下游信号通路失衡参与神经元退变机制研究

以老年性痴呆等为代表的神经元退变已成为严重困扰老年健康的最大难题之一，深入研究神经元退变发病机制和寻找有效的防治药物是当今世界老年医学、神经病学和抗衰老药物药理学研究领域的重要课题之一。在证明COX2过表达参与铝过负荷致神经元退变的基础上，考虑到COX2下游信号通路对神经元损伤的双重作用，我们提出COX2 下游信号通路平衡失常是神经元退变的重要机制假说。本课题拟采用铝过负荷致神经元损伤、慢性铝过负荷致大鼠神经元退变体内、外模型比较研究PGs水平和PGs合酶及PGs受体的表达情况，并进行干预疗效观察，从而探索神经元退变与COX2下游信号通路PGs合酶-PGs-PGs受体平衡异常的关联性。本研究目标如得以证实将为基于COX2下游信号通路为分子靶标的脑损伤、神经元退变的机制研究、有效保护药物的寻找提供了新的方向和和理论基础。

以老年性痴呆等为代表的神经元退变已成为严重困扰老年健康的最大难题之一，深入研究神经元退变发病机制和寻找有效的防治药物是当今世界老年医学、神经病学和抗衰老药物药理学研究领域的重要课题之一。.本课题采用大鼠灌胃给予葡萄糖酸铝溶液（Al3+ 0.2g•kg-1），每周连续灌胃5天，一天一次，持续20周，建立慢性铝负荷致大鼠脑损伤模型，观察了慢性铝过负荷致神经元退变大鼠脑组织PGs 水平和Gs 合酶及 PGs 受体的表达情况，并给予EP3激动剂米索前列醇和IP受体激动剂贝前列腺素钠，观察部分重建PGs 合酶-PGs-PGs 受体信号通路平衡对AD大鼠脑损伤的影响。结果发现：.1）慢性铝过负荷致神经元退变大鼠脑组织确实存在PGs合酶-PGs-PGs受体信号通路平衡失常，主要表现为PGs合酶表达明显增加，PGs含量明显升高，PGs受体表达失衡。PGs合酶表达升高，导致PGE2、PGD2、TXA2和PGFα2含量明显增加，通过作用于表达升高的损伤性EP2、EP4和DP1、表达下降的保护性EP3，致大鼠脑损伤和学习记忆障碍。.2）米索前列醇可通过激动EP3，下调mPGES-1表达，减少PGE2产生，下调EP2\EP4表达和上调EP3表达，重建PGs合酶-PGs-PGs受体信号通路平衡而发挥脑损伤、神经元退变的保护作用。.3）慢性铝过负荷大鼠脑组织IP表达增加可能是保护性增加，但是此保护性增加的效应不足以对抗损伤性效应的增加，而出现神经元退变。 贝前列素通过激动IP，重建PGs合酶-PGs-PGs受体信号通路平衡而发挥脑保护作用。.研究结果将为基于 COX2 下游信号通路为分子靶标的脑损伤、神经元退变的机制研究、有效保护药物的寻找提供了新的方向和和理论基础。. 目前已基本完成项目。通过课题的实施，培养了3名硕士研究生；已发表标注论文4篇（CSCD核心3篇，SCI 1篇），在审SCI收录期刊论文4篇；获得重庆市卫生局和重庆市科委项目资助各1项。