转录协同因子SRC-3在细菌性肠炎中对肠道的保护作用及其机理研究

转录协同因子SRC-3能够与多种转录因子相互作用而增强它们的转录活性。虽然SRC-3的多种生理功能已被揭示，但其在细菌性肠炎中的作用仍不清楚。我们以往的研究发现在大肠杆菌诱导的腹膜炎中，巨噬细胞的SRC-3可通过调节炎症反应平衡和促进巨噬细胞对细菌的清除来对机体起保护作用。最近，我们还发现SRC-3在结直肠上皮细胞中特异性高表达，这提示SRC-3在结直肠上皮细胞对细菌感染的抵抗中可能具有重要作用。根据上述发现，我们提出了SRC-3在细菌性肠炎中对肠道具有重要保护作用的假说。本项目中，我们拟通过研究柠檬酸杆菌感染小鼠肠道后, SRC-3基因敲除小鼠的肠道病原菌被清除程度、肠道抗菌肽生成能力、肠道损伤程度、肠道炎症反应程度以及肠道上皮细胞凋亡程度等指标的变化来研究SRC-3在柠檬酸杆菌引起的结肠炎中对肠道的保护作用及其机理，为细菌性肠炎的防治提供新思路。

类固醇激素受体辅激活子3（Steroid receptor coactivator, SRC-3）是一种转录协同因子，它能够与多种核受体及其它转录因子相互作用而增强它们的转录活性。我们以前的研究表明由于SRC-3敲除导致过度的炎症反应和巨噬细胞清除细菌能力的损伤，SRC-3-/-小鼠对大肠杆菌诱导的腹膜炎更敏感，说明SRC-3在宿主防御细菌感染中起着重要作用。最近，我们发现SRC-3在结肠上皮细胞中特异性高表达，并且在小鼠感染Citrobacter rodentium后小鼠结肠中SRC-3蛋白量显著上调，说明SRC-3可能参与宿主防御A/E细菌感染。本研究中，我们通过比较SRC-3-/-小鼠和野生型小鼠对肠道感染C. rodentium的反应来证明这个假设。我们发现在小鼠感染C. rodentium后，与野生型小鼠相比，SRC-3-/-小鼠表现出清除C. rodentium能力损伤和严重的组织损伤。虽然SRC-3-/-小鼠表达正常的抗菌肽和杯状细胞特异性蛋白比如Muc1和Muc2，但是在募集中性粒细胞到结肠粘膜中存在缺陷。然而，在SRC-3-/-小鼠结肠和结肠上皮细胞中，负责募集中性粒细胞的趋化因子Cxcl2的表达也被延迟。进一步研究表明SRC-3在转录水平通过激活NF-κB信号调节Cxcl2的表达。因此，SRC-3能通过上调Cxcl2的表达来募集中性粒细胞，从而对宿主防御肠病原菌起一定的作用。