大分割放射治疗对非小细胞肺癌微血管的生物效应与调节机理研究

采用立体定向放疗技术（SBRT）进行大分割放疗（HFRT）治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）取得了令人瞩目的疗效。但现有的HFRT的基础研究难以全面的揭示其临床疗效。基于目前的研究证据，推定肿瘤微血管内皮细胞（VEC）的直接凋亡、微血管功能退化和来自骨髓祖细胞参与修复的间接效应是HFRT生物效应基础，并可能受到ASMase凋亡通路和HIF-1α-VEGF通路的调节。为此，在前期的体内、体外研究中，对比研究HFRT和常规分割放疗（CFRT）在VEC DNA断裂、肿瘤微血管密度、乏氧、二次裸鼠移植瘤生长等方面差异，以及Sca1+/Flk1+祖细胞动员与分布。本课题将进一步完善前期研究，并通过干扰实验探讨ASMase、HIF-1α-VEGF通路和Sca1+/Flk1+祖细胞在HFRT微血管效应中的作用。为指导临床HFRT放疗模式，以及HFRT联合可能的抗肿瘤血管生成治疗或化疗奠定实验基础。

临床资料表明，对比肿瘤常规分割放射治疗（conventional radiotherapy, CFRT），大分割放射治疗（hypofractionated radiotherapy, HFRT）提高了肿瘤局部控制率的同时延长了患者总生存，目前HFRT的放射生物学效应机制并不清楚。本项目主要对比研究了HFRT与CFRT对肿瘤微环境中微血管及免疫相关细胞的不同调节效应。研究结果显示：相比CFRT, HFRT可以降低肿瘤微血管密度、改善肿瘤乏氧；同时HFRT降低了瘤灶中血管内皮生长因子(vascular endothelium growth factor, VEGF)的表达，进而减弱瘤灶通过VEGF/VEGFR对骨髓来源抑制细胞（myeloid derived suppressive cell, MDSC）的趋化，而瘤灶中MDSC的减少，可通过程序化死亡因子（ programmed death ligand 1, PD-L1）及其受体(PD-1)减弱MDSC对细胞毒性效应T细胞的抑制，增强了后者对肿瘤细胞的杀伤作用，进而协同提高了肿瘤局部控制率。本项目研究为放疗联合抗血管治疗及放疗联合免疫治疗提供了重要的前期实验数据。