质子泵抑制剂泮托拉唑治疗肝细胞癌的实验研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the common malignant tumor in our country with poor prognosis and there is currently no effective drug treatment for this disease. Regardless of the malignant tumor is caused by what and how it happened, the studies demonstrate that the acidic microenvironment of tumor cells in the development of tumor plays an important role. Our study found that the expression of vacuolar- ATPase (V-ATPase) in the human HCC tissue was obviously higher than that of normal liver tissue, V - ATPase expressed in HCC cells was mainly located in the cell membrane, and V - ATPase inhibitor significantly inhibited human HCC growth. The results suggest that V - ATPase is involved in the development of HCC. Our previous research has found that proton pump inhibitors pantoprazole can effectively inhibit the occurrence and growth of HCC and induce HCC cell apoptosis. In this project, we will further study the molecular and cellular mechanisms of pantoprazole action on HCC and hope to develop an effective drug for the treatment of HCC.

肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤，病情发展快，预后差，目前尚无有效的药物治疗。不管恶性肿瘤是由什么原因引起以及它发生的机制如何，大量的证据表明肿瘤细胞的酸性微环境在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。我们的研究发现质子泵V-ATPase在人的肝细胞癌组织的表达明显高于正常肝组织，而且V-ATPase在肝细胞癌细胞的表达主要位于细胞膜，V-ATPase抑制剂明显的抑制了人的肝细胞癌细胞的生长，提示V-ATPase累及了肝细胞癌的发生发展。我们前期的研究工作已经发现质子泵抑制剂泮托拉唑能有效的抑制肝细胞癌的发生和生长，促进肝细胞癌细胞的凋亡。在本项目中我们将进一步研究泮托拉唑抑制肝细胞癌发生、生长和促进肝细胞癌凋亡的细胞分子机制以及泮托拉唑对肝细胞癌的治疗，希望能够研发一种有效的治疗肝细胞癌的药物。

肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤，恶性程度高，预后差。为了改善肝细胞癌的预后和治疗，人们一直在致力于研究肝细胞癌发生发展的细胞分子机制及针对其靶点的治疗，但目前仍未发现其有效的治疗肝细胞癌的药物。因此，对于具有可怕预后的肝细胞癌，寻找其有效的治疗药物仍然是迫切需要的。泮托拉唑是临床广泛上用于胃酸相关性疾病治疗的药物。在本项目中我们研究泮托拉唑对肝细胞癌发生发展的作用，希望能够研发一种有效的治疗肝细胞癌的药物，从而改善肝细胞癌病人的预后。.我们研究了泮托拉唑对肝细胞癌细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响，对肝细胞癌细胞在裸鼠体内生长的影响，对小鼠肝细胞癌发生发展的影响，以及泮托拉唑作用的的机制。.我们的研究结果显示（1）泮托拉唑能明显抑制肝细胞癌细胞的增殖，促进肝细胞癌细胞的凋亡，抑制肝细胞癌细胞的迁移和侵袭能力。（2）泮托拉唑能有效抑制肝细胞癌细胞在裸鼠体内的增殖能力和生长。（3）泮托拉唑明显抑制了小鼠肝细胞癌的发生和生长。（4）泮托拉唑导致了肝细胞癌细胞的G2/M期阻滞。泮托拉唑抑制了肝细胞癌细胞的细胞周期相关蛋白Cyclin A2、Cyclin E2、Cyclin B2、CDC25C、CDCA5、CDK1、CDK2的表达，抑制了细胞增殖相关蛋白TOP2A、TTK、AURKA的表达，抑制了凋亡抑制蛋白BIRC5的表达，增加了凋亡诱导因子OSGIN1的表达。泮托拉唑明显减少了小鼠肝细胞癌肝组织的Cyclin A2、Cyclin B2、CDCA5、TOP2A、TTK、AURKA、BIRC5的表达。泮托拉唑抑制了肝细胞癌细胞的炎症细胞因子CXCL1、CXCL5、CXCL6、CXCL10、CCL20的表达以及小鼠肝细胞癌肝组织的CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL7、CCL20的的表达，CXCL1、CXCL5、CCL2分别导致了STAT3、ERK、P38的磷酸化。CXCL1、CXCL5和CCL20都能逆转泮托拉唑对小鼠肝细胞癌发生的抑制作用。.结论：泮托拉唑通过抑制炎症细胞因子抑制了肝细胞癌的发生，通过对Cyclin A2、Cyclin E2、Cyclin B2、CDC25C、CDCA5、CDK1、CDK2、TOP2A、TTK、AURKA、BIRC5、OSGIN1的调节，抑制了肝细胞癌细胞的增殖，促进了肝细胞癌细胞的凋亡，抑制了肝细胞癌的发生发展。泮托拉唑是有希望的临床上用