钙离子信号在慢性肝炎相关性肝细胞癌发生发展中的作用

肝细胞肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，由肝炎病毒等导致的慢性炎症是肝细胞癌发生的主要原因，慢性肝炎炎症细胞因子如TNFα、IL6 、TGFβ等与肝细胞癌的发生密切相关，但慢性肝炎介导肝细胞癌发生的细胞及分子机制仍然不清楚。 细胞内钙离子的平衡控制了与恶性肿瘤发生相关的各种细胞过程如细胞增殖、凋亡、基因转录、血管再生等。细胞内钙离子平衡的改变在肿瘤细胞的恶性转化及恶性肿瘤的发生发展中起着重要的作用。我们初步研究的结果提示细胞内钙离子调节蛋白钠钙交换器（NCX1）能调控肝细胞癌细胞中胞浆钙离子的平衡，而且这种钙离子平衡与炎症细胞因子介导的肝细胞癌的形成有密切关系。本项目旨在研究细胞内钙离子信号在慢性肝炎相关性肝细胞癌发生发展中的作用，期望能发现慢性肝炎导致肝癌细胞恶性转化及肝细胞癌发生发展过程中的关键调控分子，为肝细胞癌的治疗提供新的药物治疗靶点。

肝细胞癌是常见的恶性肿瘤。炎症在肝细胞癌的发生发展中起着重要的作用。但炎症介导肝细胞癌发生发展的细胞及分子机制仍然不清楚。细胞内钙离子的平衡控制了与恶性肿瘤发生相关的各种细胞过程。细胞内钙离子平衡的改变在肿瘤细胞的恶性转化及恶性肿瘤的发生发展中起着重要的作用。本项目旨在研究细胞内钙离子信号在炎症相关性肝细胞癌发生发展中的作用，期望能发现炎症导致肝癌细胞恶性转化及肝细胞癌发生发展过程中的关键调控分子。.炎症细胞因子是炎症和癌之间的关键连接。我们的研究表明（1）TGFβ刺激导致了肝细胞癌细胞内钙离子的增加和TRPC6（canonical transient receptor potential channel 6）和NCX1（Na+/Ca2+ exchanger 1）分子复合物的形成。TGFβ促进了肝细胞癌细胞的迁移和侵袭。TRPC6和NCX1复合物介导的钙离子信号调节了TGFβ介导的肝细胞癌细胞的迁移和侵袭。（2）IL6和TNFα刺激激活了肝细胞癌细胞NHE1（Na+/H+ exchanger 1）的功能活性，导致了肝细胞癌细胞NHE1、NCX1和CaM（calmodulin)结构和功能的相互作用和NHE1、NCX1和CaM分子复合物的形成。IL6促进了肝细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭，TNFα对肝细胞癌细胞的增殖没有影响，但促进了肝细胞癌细胞的迁移和侵袭。TNHE1、NCX1和CaM复合物介导的钙离子和氢离子改变调节了IL6和TNFα对肝细胞癌细胞行为的影响。（3）ATP通过P2Y2受体和SOCs（store-operated calcium channels）刺激了肝细胞癌细胞内钙离子的增加。ATP促进了肝细胞癌细胞的增殖和迁移，P2Y2受体介导聊ＡＴＰ对肝细胞癌细胞的作用。.结果提示细胞内钙离子信号在炎症相关性肝细胞癌的发展中起着重要的作用，钙离子通道NCX1是炎症细胞因子介导肝细胞癌发生发展的关键的钙离子调节通道。研究表明NCX1可能是肝细胞癌发生发展的关键的调控分子和有希望的肝细胞癌治疗靶点。